通过泛素蛋白酶体途径降解BTK的双官能化合物制造技术

本发明专利技术涉及用于通过泛素蛋白水解途径降解BTK的化合物。本发明专利技术还提供了包含所述化合物的药学上可接受的组合物，以及使用所述组合物治疗各种疾病、病况或病症的方法。

【技术实现步骤摘要】

专利
本专利技术提供了用于蛋白水解降解布鲁顿氏(bruton's)酪氨酸激酶(btk)的新型双官能化合物，以及用于治疗btk调节的疾病的方法。

技术介绍

0、专利技术背景

1、b细胞受体(bcr)信号控制b细胞的发育以及成熟b细胞的激活、信号传导和存活。bcr信号通路的调控异常与涉及b细胞功能的多种疾病适应症有关，靶向b细胞和bcr信号具有明显的治疗潜力(woyach,et al.；blood.120(6)；1175-1184.2012.)。例如，用靶向cd20的单克隆抗体清除b细胞在治疗b细胞恶性肿瘤以及自身免疫性疾病和炎性疾病中具有重要作用(cang,et al.；jhematolo oncol.5；64,2012.)。

2、btk是tec激酶家族的成员，并且是bcr途径中的关键信号枢纽。btk突变会导致x连锁无丙种球蛋白血症(xla)，其中b细胞的成熟受到损害，从而导致免疫球蛋白生成减少(hendriks,et al.；expert opin ther targets 15；1002-1021,2011.)。btk在b细本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.式(D-2)的化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，环A是

3.根据权利要求1或2所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，L是

4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，R10是

5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，R10是

6.式(H)的化合物：

7.根据权利要求6所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，q是0。

8.式(J)的化合物：

9.式(K)的化合物：

10.根据权利要求9所述的化合物或药学...

【技术特征摘要】

1.式(d-2)的化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，环a是

3.根据权利要求1或2所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，l是

4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，r10是

5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，r10是

6.式(h)的化合物：

7.根据权利要求6所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，q是0。

8.式(j)的化合物：

9.式(k)的化合物：

10.根据权利要求9所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，d是键。

11.式(x)的化合物：

12.根据权利要求11所述的化合物，其中，r1是甲基、乙基或丙基。

13.根据权利要求11所述的化合物，其中，q是0，或q是1且和r2是-f。

14.根据权利要求11的化合物，其中，y是

15.根据权利要求11所述的化合物，其中，所述化合物是式(i)的化合物：

16.根据权利要求15所述的化合物，其中，所述化合物是式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(ii-a)、式(ii-b)的化合物：

17.根据权利要求11所述的化合物，其中，所述化合物是式(iii)的化合物：

18.药物组合物，其包含根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或化合物的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、媒剂或佐剂。

19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或根据权利要求18所述的药物组合物在制备用于治疗由降解布鲁顿氏(bruton's)酪氨酸激酶介导的疾病或病症的药物中的用途。

20.根据权利要求19述的用途，其中，所述疾病或病症是癌症。

21.根据权利要求20所述的用途，其中，所述癌症是选自急性骨髓性白血病，慢性骨髓性白血病，急性成淋巴细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，骨髓增生性疾病，多发性骨髓瘤，骨髓增生异常综合征，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，毛细胞白血病，套细胞淋巴瘤，华氏巨球蛋白血症(macroglobulinemia)，边缘区淋巴瘤，和滤泡性淋巴瘤的血液学癌症。

22.根据权利要求19所述的用途，其中，所述疾病或病症是自身免疫性疾病。

23.根据权利要求22所述的用途，其中，所述自身免疫性疾病选自荨麻疹，移植物抗宿主病，寻常型天疱疮，失迟缓症，爱迪生氏病(addison’s disease)，成人斯蒂尔病(adultstill's disease)，无丙种球蛋白血症，斑秃，淀粉样变性病，强直性脊柱炎，抗gbm/抗tbm肾炎，抗磷脂综合征，自身免疫性血管性水肿，自身免疫性家族性自主神经机能异常，自身免疫性脑脊髓炎，自身免疫性肝炎，自身免疫性内耳疾病(aied)，自身免疫性心肌炎，自身免疫性卵巢炎，自身免疫性睾丸炎，自身免疫性胰腺炎，自身免疫性视网膜病，轴突和神经元性神经病(aman)，巴洛病(balódisease)，白塞病(behcet’s disease)，良性黏膜类天疱疮，大疱性类天疱疮，卡斯尔门病(castleman disease，cd)，乳糜泻，恰加斯病(chagasdisease)，慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(cidp)，慢性复发性多病灶性骨髓炎(crmo)，变应性肉芽肿性血管炎(css)或嗜酸性粒细胞肉芽肿症(egpa)，瘢痕性类天疱疮，科根氏综合征(cogan’ssyndrome)，冷凝集素病，先天性心脏传导阻滞，柯萨基病毒性心肌炎(coxsackie myocarditis)，crest综合征，克罗恩病(crohn’s disease)，疱疹样皮炎，皮肌炎，德维克氏病(devic’s disease，视神经脊髓炎)，盘状狼疮，德雷斯勒综合征(dressler's syndrome)，子宫内膜异位症，嗜酸细胞性食管炎(eoe)，嗜酸细胞性筋膜炎，结节性红斑，混合性冷凝球蛋白血症，伊文氏综合征...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·W·罗宾斯，A·T·桑德斯，J·麦金托什，J·米哈利克，J·吴，加藤大辅，D·维斯，G·彭，
申请(专利权)人：紐力克斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：