【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及泛素特异性蛋白酶7(usp7)的抑制剂及其使用方法。
技术介绍
1、在过去的三十年中，蛋白质泛素化已成为重要的翻译后修饰，在大量细胞过程中发挥作用，包括：蛋白水解、基因表达、dna修复、免疫反应、代谢和细胞周期调节。泛素蛋白酶体系统(ups)的失调也与多种人疾病的发病机制有关，包括(但不限于)：癌症(hoeller等人,nat.rev.cancer(2006),6,776-788)、病毒感染(gao等人,can.j.physiol.pharmacol.(2006),84,5-14)、代谢或神经退行性病症(loosdregt等人,immunity(2013),39,259-271；rubinsztein等人,nature(2006),443,780-786)以及免疫和炎性相关的医学疾患(wang等人,cell mol.immunol.(2006),3,255-261；corn j.等人,nat.struct.mol.biol.(2014),21,297-300；nicholson等人,cell biochem.biophys.(2011),60,61-68)。
2、usp7与涉及人疾病的许多蛋白质之间已建立且日益密切的联系表明，usp7的小分子抑制剂可具有有益于人健康的广泛治疗应用。以下专利申请中已报道了小分子usp7抑制剂：us2008/0103149 a1、wo 2010/114881a1、wo 2010/081783a1、wo 2011/086178a1、wo2013/030218a1、ep 256
3、然而，仍然需要改进的usp7抑制剂，例如具有改进的抑制活性、具有改进的溶解度、改进的体内稳定性、改进的药代动力学特性，或这些特性中的一些或全部的组合的抑制剂。本申请解决了这个需求。
技术实现思路
1、本文所述的化合物能够选择性抑制usp7活性。因此，本文提供的化合物可适用于治疗和预防例如癌症和肿瘤疾患。所述化合物可用作单一疗法或与放射和/或另外的治疗剂用作组合疗法。
2、因此，在第一方面，提供了根据式(i)的化合物，包括其立体异构体：
3、
4、其中：
5、“m”是0、1或2，并且其中每个r1独立地选自：卤基；任选地被卤基取代的c1-c6烷基；和c3-c6环烷基；
6、“n”是0、1或2，并且其中每个r2独立地选自任选地取代的c1-c6烷基、任选地取代的c3-c6环烷基，其中一个或多个任选的取代基中的每个独立地选自c1-c6烷基，和卤基，
7、或其中“n”是2并且每个r2与它们所连接的一个或多个碳环原子组合在一起以形成c3-c6稠合环烷基环、c3-c6螺环环烷基环或c3-c4桥；
8、r3选自任选地取代的c1-c6烷基、任选地取代的c3-c6环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的c7-c10芳基烷基、任选地取代的c8-c10芳基烯基和任选地取代的c3-c6杂芳基；其中一个或多个任选的取代基中的每个独立地选自：卤基；任选地被卤基取代的c1-c6烷基；和任选地被甲基或cf3取代的c3-c6环烷基；
9、r4是h、cl、c1-c6烷基；
10、其中x和z中的一个是o并且x和z中的一个是nr'，使得包含x和z的环是吗啉环，其中r'是h或c1-c6烷基，任选地是h；
11、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
12、在一个具体实施方案中，提供了根据式(ia)的化合物，包括其立体异构体：
13、
14、其中：
15、“m”、“n”、r1-r4和r'如关于式(i)所定义，
16、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
17、根据本专利技术的化合物是特别有利的，因为与本领域中描述的usp7抑制剂相比，它们表现出改进的特性。
18、wo2018/073602描述了usp7抑制剂，其具有如下结构：
19、
20、(比较实施例-wo2018/073602中的实施例226)。
21、本专利技术的化合物与此比较实施例的不同之处至少在于，式(i)中的悬垂吗啉基环是c连接的而不是n连接的，并且在4(对位)位而不是3(间位)位处连接至苯基。
22、与比较实施例226相比，根据本专利技术的化合物表现出改进的usp7抑制。当使用usp7的参与作为细胞靶标来确定usp7抑制时尤其如此(表1)。
23、表1
24、
25、
26、与现有技术中的usp7化合物相比，本专利技术的化合物还表现出改进的溶解度和微粒体稳定性(表2)。
27、表2
28、
29、因此，本专利技术提供了与现有技术中的化合物相比具有改进的特性的新型usp7抑制剂化合物。
30、本专利技术包括所描述的所有方面和优选特征的组合，除非明确不允许或明确避免此种组合。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种根据式(I)的化合物，包括其立体异构体：
2.根据权利要求1所述且根据式(Ia)的化合物，包括其立体异构体：
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其是根据式(Ic)的化合物，包括其立体异构体：
4.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是NR'并且Z是O。
5.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中“m”是0或1。
6.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中“m”是0。
7.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中“n”是1或2。
8.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R1独立地选自Cl；F；任选地被F取代的甲基，任选地是CF3；任选地被F取代的乙基，丙基和环丙基。
9.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R1独立地是任选地被F取代的甲基。
10.根据任一前述权
11.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R2独立地选自：甲基；乙基；和环丙基。
12.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R2独立地选自甲基或乙基。
13.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中“n”是1并且R2是甲基。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中“n”是2并且每个R2是甲基。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中“n”是2并且每个R2与它们所连接的碳环原子组合在一起以形成C3或C4螺环环烷基环。
16.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中“n”是2并且每个R2与它们所连接的碳环原子组合在一起以形成C3-C6稠合环烷基环，任选地是C3、C5或C6稠合环烷基环。
17.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中“n”是2并且每个R2与它们所连接的碳环原子组合在一起以形成C4桥。
18.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中“n”是1。
19.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中至少一个R2基团位于所述吗啉基环的6位，任选地其中每个R2取代基位于所述吗啉基环的6位。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中至少一个R2基团位于所述吗啉基环的2位，任选地其中每个R2取代基位于所述吗啉基环的2位。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中至少一个R2基团位于所述吗啉基环的5位，任选地其中每个R2取代基位于所述基吗啉环的5位。
22.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4是氯。
23.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4是H或C1-C6烷基。
24.根据权利要求23所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4是H或甲基。
25.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3是任选地取代的C3-C6环烷基，其中所述一个或多个任选的取代基中的每个独立地选自卤基；任选地被F取代的C1-C2烷基；和C3-C6环烷基。
26.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3是任选地取代的环丙基，其中所述一个或多个任选的取代基中的每个独立地选自甲基、CHF2、CF3和环丙基。
27.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3是任选地取代的环丙基，其通式为：
28.根据权利要求27所述的化合物，其中R5和R6各自独立地选自氢、甲基、CHF2、CF3和环丙基，优选地其中R5独立地选自氢和CF3并且R6独立地选自甲基和环丙基。
29.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种根据式(i)的化合物，包括其立体异构体：
2.根据权利要求1所述且根据式(ia)的化合物，包括其立体异构体：
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其是根据式(ic)的化合物，包括其立体异构体：
4.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是nr'并且z是o。
5.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中“m”是0或1。
6.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中“m”是0。
7.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中“n”是1或2。
8.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个r1独立地选自cl；f；任选地被f取代的甲基，任选地是cf3；任选地被f取代的乙基，丙基和环丙基。
9.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个r1独立地是任选地被f取代的甲基。
10.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个r2独立地选自：任选地被f取代的甲基；乙基；和环丙基。
11.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个r2独立地选自：甲基；乙基；和环丙基。
12.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个r2独立地选自甲基或乙基。
13.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中“n”是1并且r2是甲基。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中“n”是2并且每个r2是甲基。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中“n”是2并且每个r2与它们所连接的碳环原子组合在一起以形成c3或c4螺环环烷基环。
16.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中“n”是2并且每个r2与它们所连接的碳环原子组合在一起以形成c3-c6稠合环烷基环，任选地是c3、c5或c6稠合环烷基环。
17.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中“n”是2并且每个r2与它们所连接的碳环原子组合在一起以形成c4桥。
18.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中“n”是1。
19.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中至少一个r2基团位于所述吗啉基环的6位，任选地其中每个r2取代基位于所述吗啉基环的6位。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中至少一个r2基团位于所述吗啉基环的2位，任选地其中每个r2取代基位于所述吗啉基环的2位。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中至少一个r2基团位于所述吗啉基环的5位，任选地其中每个r2取代基位于所述基吗啉环的5位。
22.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r4是氯。
23.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r4是h或c1-c6烷基。
24.根据权利要求23所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r4是h或甲...
【专利技术属性】
技术研发人员：F·布尔坎普，A·P·特里德，C·奥多德，L·E·普罗克特，J·S·S·朗特里，M·赫尔姆，A·克兰斯顿，
申请(专利权)人：阿尔麦克探索有限公司，
类型：发明
国别省市：
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