【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、据估计，2021年将有超过600,000名美国人死于癌症，相当于每天死亡1600多人(cancer facts and figures 2021)。死亡人数最多的在男性中为肺癌、前列腺癌和结直肠癌，并且在女性中为肺癌、乳腺癌和结直肠癌。所有癌症死亡的几乎四分之一均由肺癌引起，其中82％是由吸烟直接引起。肺癌患者的5年生存率仅为20％左右。
2、磷酸肌醇3-激酶(pi3k)的异常活化为人类癌症中最常见的致癌事件之一，并且其抑制为治疗癌症的有吸引力的治疗手段。pi3k在受体酪氨酸激酶(rtk)、g蛋白偶联受体(gpcr)和ras蛋白下游发出信号，以调节大量细胞活动，包括代谢、增殖和迁移。
3、pi3k致癌事件的频率推动了pi3k抑制剂的开发和测试。迄今为止，大多数已进入临床开发的pi3k抑制剂均为可逆的atp竞争性激酶抑制剂。尽管付出了相当大的努力，但基于pi3k抑制剂的实质肿瘤治疗的临床结果令人失望，主要是由于不可耐受的毒性和耐药性。
技术实现思路
1、本公开提供用于治疗癌症和其他适应症(例如，与pi3k的异常活化相关和/或以此为特征的癌症和其他适应症)的新治疗方式。本公开涵盖以下认识：破坏、抑制和/或阻止pi3k蛋白(例如，pi3kα)与小gtp酶(例如，rac1、cdc42或ras蛋白，诸如kras、nras、hras、rras、rras2、mras或rit1)之间的相互作用的治疗剂(例如，包含小分子的治疗剂，例如本文所提供的化合物)可能特
2、本公开提供可用于破坏、抑制和/或阻止pi3k蛋白(例如，pi3kα)与小gtp酶(例如，rac1、cdc42或ras蛋白，诸如kras、nras、hras、rras、rras2、mras或rit1)之间的相互作用的化合物(包括任何可用的形式，诸如盐形式)。在一些实施方案中，本公开提供能够结合pi3kα蛋白，使得实现以下效果的化合物：(i)小gtp酶(例如，rac1、cdc42或ras蛋白，诸如kras、nras、hras、rras、rras2、mras或rit1)与pi3kα蛋白之间的相互作用受到破坏、抑制和/或阻止；和/或(ii)pi3kα蛋白的激酶活性不受抑制。在一些实施方案中，此类化合物可用于治疗癌症或其他适应症，如本文所述。
3、在一方面中，本公开提供式i的化合物：
4、
5、或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中环a、环b、环c、环d、r1、r2、r3、r4、r5、m、n、p、q和r中的各者如本文所定义。在一些实施方案中，式i的化合物能够结合pi3kα蛋白，使得(i)小gtp酶(例如，rac1、cdc42或ras蛋白，诸如kras、nras、hras、rras、rras2、mras或rit1)与pi3kα蛋白之间的相互作用受到破坏、抑制和/或阻止；和/或(ii)pi3kα蛋白的激酶活性不受抑制。
6、在另一方面中，本公开提供一种药物组合物，其包含本文所提供的化合物(例如，式i的化合物)或其盐(例如，药学上可接受的盐)以及药学上可接受的载体。
7、在另一方面中，本公开提供一种抑制、破坏和/或阻止pi3kα蛋白与小gtp酶(例如，rac1、cdc42或ras蛋白，诸如kras、nras、hras、rras、rras2、mras或rit1)之间的相互作用，使得pi3kα蛋白的激酶活性不受抑制的方法。在一些实施方案中，pi3kα蛋白是在细胞中，诸如在人类或动物受试者的细胞中(例如，如本文所述)。
8、在又一方面中，本公开提供一种治疗、改善癌症和/或其他适应症(例如，与pi3k的异常活化相关和/或以此为特征的适应症)、延迟所述癌症和/或其他适应症的进展、改善或消除所述癌症和/或其他适应症的症状和/或抑制所述癌症和/或其他适应症的方法，包括施用本文所提供的化合物(例如，式i的化合物)或其盐(例如，药学上可接受的盐)。
9、在一相关方面中，本公开提供本文所提供的化合物(例如，式i的化合物)或其盐(例如，药学上可接受的盐)在制造用于治疗、改善或抑制癌症或其他适应症(例如，与pi3k的异常活化相关和/或以此为特征的适应症)的药剂中的用途。本公开还提供一种化合物(例如，式i的化合物)或其盐(例如，药学上可接受的盐)，它用作药剂，所述药剂可用于治疗、改善或抑制癌症或其他适应症(例如，与pi3k的异常活化相关和/或以此为特征的适应症)。
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1.一种式I的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为根据式IA的化合物：
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物为根据式IA1的化合物：
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为根据式IB的化合物：
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物为根据式IB1的化合物：
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为根据式IC的化合物：
7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物为根据式IC1的化合物：
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为根据式ID的化合物：
9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述化合物为根据式ID1的化合物：
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为根据式IE的化合物：
11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述化合物为根据式IE1的化合物：
12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为根据式IF的化合物：
13.根据权利要求12所述的化合物，其
14.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为根据式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j或I-k中的一者的化合物：
15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为根据式I-a-i、I-b-i、I-c-i、I-d-i、I-e-i、I-f-i、I-g-i、I-h-i、I-i-i、I-j-i或I-k-i中的一者的化合物：
16.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为根据式I-a-ii’、I-b-ii’、I-c-ii’、I-d-ii’、I-e-ii’、I-f-ii’、I-g-ii’、I-h-ii’、I-i-ii’、I-j-ii’或I-k-ii’中的一者的化合物：
17.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为根据式I-a-iii、I-b-iii、I-c-iii、I-d-iii、I-e-iii、I-f-iii、I-g-iii、I-h-iii、I-i-iii、I-j-iii或I-k-iii中的一者的化合物：
18.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为根据式I-a-iv、I-b-iv、I-c-iv、I-d-iv、I-e-iv、I-f-iv、I-g-iv、I-h-iv、I-i-iv、I-j-iv或I-k-iv中的一者的化合物：
19.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为根据式I-a-v’、I-b-v’、I-c-v’、I-d-v’、I-e-v’、I-f-v’、I-g-v’、I-h-v’、I-i-v’、I-j-v’或I-k-v’中的一者的化合物：
20.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为根据式I-l、I-m、I-n、I-p、I-q或I-r中的一者的化合物：
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中环A为苯基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中环A为
23.根据权利要求22所述的化合物，其中环A选自
24.根据权利要求23所述的化合物，其中环A选自
25.根据权利要求21-24中任一项所述的化合物，其中经m个R3实例取代的环A选自
26.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中环A为具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳环。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中经m个R3实例取代的环A选自
28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中m为1、2或3。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中至少一个R3选自卤素、-OR、-O(CH2)vCy和-O-(C1-4亚烷基)-OR。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中环B选自9至10元双环，包含至少一个包含至少一个氮原子的5或6元杂芳环。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中经n个R4实例取代的环B选自
32.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中环B选自具有1-2个氮原子的6元杂芳环。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中经n个R4实例取代的环B选自：
34.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中环B为苯基。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中各R4为卤素。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物，其...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式i的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为根据式ia的化合物：
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物为根据式ia1的化合物：
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为根据式ib的化合物：
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物为根据式ib1的化合物：
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为根据式ic的化合物：
7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物为根据式ic1的化合物：
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为根据式id的化合物：
9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述化合物为根据式id1的化合物：
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为根据式ie的化合物：
11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述化合物为根据式ie1的化合物：
12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为根据式if的化合物：
13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物为根据式if1的化合物：
14.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为根据式i-a、i-b、i-c、i-d、i-e、i-f、i-g、i-h、i-i、i-j或i-k中的一者的化合物：
15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为根据式i-a-i、i-b-i、i-c-i、i-d-i、i-e-i、i-f-i、i-g-i、i-h-i、i-i-i、i-j-i或i-k-i中的一者的化合物：
16.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为根据式i-a-ii’、i-b-ii’、i-c-ii’、i-d-ii’、i-e-ii’、i-f-ii’、i-g-ii’、i-h-ii’、i-i-ii’、i-j-ii’或i-k-ii’中的一者的化合物：
17.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为根据式i-a-iii、i-b-iii、i-c-iii、i-d-iii、i-e-iii、i-f-iii、i-g-iii、i-h-iii、i-i-iii、i-j-iii或i-k-iii中的一者的化合物：
18.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为根据式i-a-iv、i-b-iv、i-c-iv、i-d-iv、i-e-iv、i-f-iv、i-g-iv、i-h-iv、i-i-iv、i-j-iv或i-k-iv中的一者的化合物：
19.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为根据式i-a-v’、i-b-v’、i-c-v’、i-d-v’、i-e-v’、i-f-v’、i-g-v’、i-h-v’、i-i-v’、i-j-v’或i-k-v’中的一者的化合物：
20.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为根据式i-l、i-m、i-n、i-p、i-q或i-r中的一者的化合物：
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中环a为苯基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中环a为
23.根据权利要求22所述的化合物，其中环a选自
24.根据权利要求23所述的化合物，其中环a选自
25.根据权利要求21-24中任一项所述的化合物，其中经m个r3实例取代的环a选自
26.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中环a为具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳环。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中经m个r3实例取代的环a选自
28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中m为1、2或3。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中至少一个r3选自卤素、-or、-o(ch2)vcy和-o-(c1-4亚烷基)-or。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中环b选自9至10元双环，包含至少一个包含至少一个氮原子的5或6元杂芳环。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中经n个r4实例取代的环b选自
32.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中环b选自具有1-2个氮原子的6元杂芳环。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中经n个r4实例取代的环b选自：
34.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中环b为苯基。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中各r4为卤素。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中n为0。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中环c为苯基。
38.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中环c选自具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳环。
39.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中环c选自5至8元双环碳环。
40.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中环c选自具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至8元杂环。
41.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中环c选自具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至10元螺稠杂环。
42.根据权利要求1-41中任一项所述的化合物，其中环c不稠合至环e，且经p个r5实例取代的环c选自：
43.根据权利要求1-41中任一项所述的化合物，其中环c稠合至环e。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中选自
45.根据权利要求43或44所述的化合物，其中环e选自5至6元碳环，其中环e经s个r5’实例取代。
46.根据权利要求43或44所述的化合物，其中环e选自具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至7元杂环，其中环e经s个r5′实例取代。
47.根据权利要求43或44所述的化合物，其中环e选自具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至10元螺稠杂环，其中环e经s个r5′实例取代。
48.根据权利要求43或44所述的化合物，其中环e选自具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳环，其中环e经s个r5′实例取代。
49.根据权利要求43-48中任一项所述的化合物，其中环c稠合至环e，且经s个r5’实例取代的环e选自：
50.根据权利要求43-49中任一项所述的化合物，其中选自：
51.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中各r5独立地选自氧代、＝nh、-cn、卤素、-or、-n(r)2、-sr、-c(o)r、-n(r)c(o)r、-(ch2)xc(o)n(r)2、-c(o)n(r)(ch2)xcy、-(ch2)xc(o)cy、-oc(o)r、-c(o)or、-so2r、-n(r)so2r、-n＝s(o)(r)2、-so2n(r)2、-p(o)(r)2、-(ch2)xcy、-o(ch2)xcy和c1-6脂肪族，其中c1-6脂肪族未经取代或经一个或多个卤素、-cn、-n(r)c(o)r、-n(r)2或-or取代。
52.根据权利要求1-51中任一项所述的化合物，其中p为0。
53.根据权利要求1-51中任一项所述的化合物，其中p为1或2。
54.根据权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中各r5’独立地选自氧代、＝nh、-cn、卤素、-or、-n(r)2、-sr、-c(o)r、-n(r)c(o)r、-(ch2)xc(o)n(r)2、-(ch2)xc(o)cy、-oc(o)r、-c(o)or、-so2r、-n(r)so2r、-n＝s(o)(r)2、-so2n(r)2、-p(o)(r)2、-(ch2)xcy、-o(ch2)xcy和c1-6脂肪族，其中c1-6脂肪族未经取代或经一个或多个卤素、-cn、-n(r)c(o)r、-n(r)2或-or取代。
55.根据权利要求1-54中任一项所述的化合物，其中s为0。
56.根据权利要求1-54中任一项所述的化合物，其中s为1或2。
57.根据权利要求1-56中任一项所述的化合物，其中环d为苯基。
58.根据权利要求1-56中任一项所述的化合物，其中环d为具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳环。
59.根据权利要求1-58中任一项所述的化合物，其中环d稠合至环f。
60.根据权利要求59所述的化合物，其中q为0。
61.根据权利要求60所述的化合物，其中选自：
62.根据权利要求60或61所述的化合物，其中经u个-l-w实例和y个r2’实例取代的环f选自：
63.根据权利要求60-62中任一项所述的化合物，其中选自：
64.根据权利要求59-63中任一项所述的化合物，其中u为1。
65.根据权利要求59-64中任一项所述的化合物，其中各r2’独立地选自c1-6烷基。
66.根据权利要求59-65中任一项所述的化合物，其中y为0。
67.根据权利要求59-65中任一项所述的化合物，其中y为1或2。
68.根据权利要求1-58中任一项所述的化合物，其中环d不稠合至环f。
69.根据权利要求68所述的化合物，其中经r个r2实例和q个r1实例取代的环d选自：
70.根据权利要求68所述的化合物，其中r1为-l-w。
71.根据权利要求68所述的化合物，其中r1为环d’或经环d’取代的二价c1-6脂肪族链。
72.根据权利要求71所述的化合物，其中环d′选自4至6元碳环，其中环d′经t个-l-w实例取代。
73.根据权利要求71所述的化合物，其中环d′选自具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至6元杂环，其中环d′经t个-l-w实例取代。
74.根据权利要求71-73中任一项所述的化合物，其中经t个-l-w实例取代的环d′选自：
75.根据权利要求71-74中任一项所述的化合物，其中经r个r2实例取代的环d选自：
76.根据权利要求71-73中任一项所述的化合物，其中环d经1个r1实例取代，r1为环d’，且选自：
77.根据权利要求68-76中任一项所述的化合物，其中q为1。
78.根据权利要求1-77中任一项所述的化合物，其中r为0。
79.根据权利要求1-77中任一项所述的化合物，其中r为1或2。
80.根据权利要求1-79中任一项所述的化合物，其中t为0。
81.根据权利要求1-79中任一项所述的化合物，其中t为1。
82.根据权利要求1-81中任一项所述的化合物，其中各l独立地选自二价直链或支链c1-8脂肪族链，其中所述脂肪族链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经选自以下的基团替代：-n(r)-、-o-、-s-、-c(o)-、-so2-、-ch(x)-、-c(x)2-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-so2n(r)-和-n(r)so2-。
83.根据权利要求1-82所述的化合物，其中各l独立地选自具有一个或多个不饱和单元的二价直链或支链c1-8脂肪族链，其中所述脂肪族链的一个或多个亚甲基单元任选且独立地经选自以下的基团替代：-n(r)-、-o-、-s-、-c(o)-、-so2-、-ch(x)-、-c(x)2-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-so2n(r)-和-n(r)so2-。
84.根据权利要求83所述的化合物，其中各l独立地选自具有一个双键的二价直链或支链c1-8脂肪族链，其中所述脂肪族链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经选自以下的基团替代：-n(r)-、-o-、-c(o)-、-so2-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-so2n(r)-和-n(r)so2-。
85.根据权利要求1-84中任一项所述的化合物，其中各l独立地选自二价直链或支链c1-8脂肪族链，其中所述脂肪族链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经选自以下的基团替代：-n(r)-、-o-、c(o)-、-c(o)n(r)-和-n(r)c(o)-。
86.根据权利要求1-85中任一项所述的化合物，其中各l独立地选自二价直链或支链c1-4脂肪族链。
87.根据权利要求1-86中任一项所述的化合物，其中各l独立地选自具有一个双键的二价直链或支链c1-4脂肪族链，其中所述脂肪族链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经选自以下的基团替代：-n(r)-、-c(o)-和-n(r)c(o)-。
88.根据权利要求1-87中任一项所述的化合物，其中各l独立地选自-c(o)cclf-、-c(o)ch＝ch-、-n(r)c(o)ch＝ch-、-c(o)c(＝ch2)-、-c(o)ch＝ch-ch2-、-c(o)ch＝chch2och2-、-c(o)ch＝chc h2n(r)-、-ch2n(r)c(o)ch＝ch-和-ch2ch2n(r)c(o)ch＝ch-。
89.根据权利要求1-88中任一项所述的化合物，其中各w为氢。
90.根据权利要求1-88中任一项所述的化合物，其中各w为卤素。
91.根据权利要求1-90中任一项所述的化合物，其中各-l-w独立地选自-ch3、-ch(ch3)2、-ch2c(ch3)3、-ch2oh、-ch2nh2、-och(ch3)2、-cn、
92.根据权利要求1-91中任一项所述的化合物，其中各-l-w独立地选自-c(o)ch＝ch2、-c(o)cf＝ch2、-nhc(o)cf＝ch2和-nhc(o)ch＝ch2。
93.根据权利要求1-92中任一项所述的化合物，其中r1选自-ch3、-ch(ch3)2、-ch2c(ch3)3、-ch2nh2、-ch2oh、-och(ch3)2、
94.根据权利要求1-93中任一项所述的化合物，其中各r独立地为氢、c1-6脂肪族或c1-6卤脂肪族。
95.一种选自表1的化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)。
96.一种选自表2的化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)。
97.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-96中任一项所述的化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)和药学上可接受的载体或赋形剂。
98.一种方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-96中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
99.根据权利要求98所述的方法，其中所述受试者患有通过破坏、抑制和/或阻止小gtp酶与pi3kα蛋白之间的相互作用而改善的疾病、病症或疾患。
100.根据权利要求99所述的方法，其中所述小gtp酶为rac1、cdc42或ras蛋白。
101.根据权利要求100所述的方法，其中所述小gtp酶为ras蛋白。
102.根据权利要求101所述的方法，其中所述ras蛋白为kras、nras、hras、rras、rras2、mras或rit1。
103.根据权利要求98-102中任一项所述的方法，其中所述受试者患有癌症。
104.一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-96中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
105.根据权利要求103或104所述的方法，其中所述癌症与pi3kα的异常活化和/或pi3kα中的突变相关和/或以此为特征。
106.根据权利要求105所述的方法，其中所述pi3kα蛋白包含n345k、e726k、c420r、q546r、g118d、e453k、q546k、g1049r、m1043i、k111e、k111n、e81k、e545a、e545g、n1044k、e110del、q546p、e542k、e545k、h1047r和/或h1047l突变。
107.根据权利要求106所述的方法，其中所述pi3kα蛋白包含e542k、e545k、h1047r和/或h1047l突变。
108.根据权利要求103-107中任一项所述的方法，其中所述癌症的特征为ras蛋白中的突变。
109.根据权利要求108所述的方法，其中所述ras蛋白包含密码子12、13或61中的突变。
110.根据权利要求108或109所述的方法，其中所述ras蛋白为kras。
111.根据权利要求110所述的方法，其中所述kras蛋白包含g12c、g12d、g12s、g12v、g12r、g12a、g13d、g13a、g13c、g13r、g13s、g13v、q61e、q61k、q61l、q61p、q61r和/或q61h突变。
112.根据权利要求111所述的方法，其中所述kras蛋白包含g12c或g12d突变。
113.根据权利要求108或109所述的方法，其中所述ras蛋白为hras。
114.根据权利要求113所述的方法，其中所述hras蛋白包含g12c、g12d、g12s、g12v、g12r、g12a、g13d、g13c、g13r、g13s、g13v、q61k、q61l、q61p、q61r和/或q61h突变。
115.根据权利要求108或109所述的方法，其中所述ras蛋白为nras。
116.根据权利要求115所述的方法，其中所述nras蛋白包含g12c、g12d、g12s、g12v、g12r、g12a、g13d、g13a、g13c、g13r、g13s、g13v、q61e、q61k、q61l、q61p、q61r和/或q61h突变。
117.根据权利要求103-116中任一项所述的方法，其中所述癌症选自胰腺癌；结肠癌；直肠癌；结直肠癌；肠癌；乳腺癌；卵巢癌；子宫内膜癌；肺癌；前列腺癌；口腔癌和咽癌(唇癌、舌癌、口癌、喉癌、咽癌)、食道癌、胃癌、小肠癌、大肠癌、肝癌和胆道癌、骨癌、结缔组织癌、皮肤癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌和其他泌尿组织癌，包括肾细胞癌(rcc)；眼癌、脑癌、脊髓癌、和中枢与周围神经系统的其他组成部分癌、以及诸如脑膜的相关结构癌；甲状腺癌和其他内分泌腺癌；霍奇金氏病；非霍奇金氏淋巴瘤；多发性骨髓瘤；和造血系统恶性肿瘤，包括白血病(慢性淋巴细胞白血病(cll)、急性淋巴细胞白血病(all)、慢性骨髓性白血病(cml)、急性骨髓性白血病(aml))和淋巴瘤，包括淋巴细胞、粒细胞和单核细胞淋巴瘤。
118.根据权利要求117所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、子宫内膜癌、食道癌、卵巢癌、结直肠癌、胃癌、鳞状细胞癌、前列腺癌和胰腺癌。
119.根据权利要求103-118中任一项所述的方法，其中所述癌症...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐睿，B·王，E·华莱士，P·温，P·J·贝尔特兰，J·斯黛丝，K·辛科维奇，Y·杨，P·比西加诺，F·莱特斯通，D·K·斯曼舒，D·M·特纳，D·J·捷克，S·辛格，J·R·耶拉巴鲁，F·P·麦考密克，
申请(专利权)人：瑟拉斯有限公司，
类型：发明
国别省市：
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