【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种注射用装载可降解微球的透明质酸钠复合凝胶的模块化制备方法。
技术介绍
1、近年来，可注射凝胶体系在注射部位起到填充和再生的美容作用和实现微创治疗如鼻唇沟，以及人类免疫缺陷病毒(hiv)患者脂肪减退的恢复和/或矫正等。目前市面上的填充再生产品多为交联或非交联透明质酸钠凝胶复合再生微球，例如：聚乳酸(pla)、左旋聚乳酸(plla)、聚己内酯(pcl)、羟基磷灰石(caha)等。
2、专利cn201510593332.x公开了微球和交联透明酸钠混合凝胶的制备方法，专利中将微球材料与交联透明质酸钠凝胶混合制备凝胶微球复合体。专利所述方法中交联后凝胶直接与微球材料复合，制备过程具有延续性，无法做到随取随用。因此，需进一步调整交联透明质酸钠凝胶复合微球的制备工艺。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种注射用装载可降解微球的透明质酸钠复合凝胶的模块化制备方法。本技术引入冻干工艺，将交联透明质酸钠进行冻干模块化处理，单次批量生产，以固态储存，实现交联透明质酸的即用即取，提升工艺灵活性。本专利技术是通过以下技术方案来实现的；
2、本专利技术公开了一种注射用装载可降解微球的透明质酸钠复合凝胶的模块化制备方法，包括如下步骤：
3、1)透明质酸钠在碱性溶液中溶解后进行交联反应，并将交联形成的透明质酸钠凝胶透析4～8天后进行冷冻干燥得到冻干凝胶；
4、2)将冻干凝胶粉碎为凝胶微粒，将凝胶微粒以一定浓度充分复溶后，得到交联凝胶，在交联
5、3)将混合凝胶灌装至预灌封注射器中，进行高压蒸汽灭菌，得到注射用装载可降解微球的透明质酸钠复合凝胶。
6、作为进一步地改进，本专利技术所述的交联凝胶的冷冻干燥温度为-50～-80℃，存储温度为0～-80℃，冻干凝胶的复溶溶液为磷酸缓冲盐或生理盐水，ph为6.8～7.5，渗透压为280～340mosm/l。
7、作为进一步地改进，本专利技术所述的微球材料占混合凝胶的质量分数为5～30％；微球材料的平均粒径为10～100μm。
8、作为进一步地改进，本专利技术所述的碱性溶液为氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种，溶液浓度为0.1～5.0mol/l。
9、作为进一步地改进，本专利技术所述的步骤2)中加入的透明质酸钠的分子量为500,000～3,000,000da，交联凝胶中透明质酸钠的浓度为1～15％，透明质酸钠在混合凝胶中的质量分数为1～50％。
10、作为进一步地改进，本专利技术所述的步骤1)中的透明质酸钠凝胶交联反应所用的交联剂为二乙烯基砜、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、乙二酸二酰肼、碳二亚胺、甲基丙烯酸缩水甘油酯中的一种或多种，浓度为0.1～10mg/ml。
11、作为进一步地改进，本专利技术所述的步骤2)中微球分批、多次加入凝胶体系，在100～800rpm/min下搅拌4～16小时，且每隔20～50分钟手动搅拌一次，使复合凝胶体系均匀混合。
12、作为进一步地改进，本专利技术所述的透明质酸钠凝胶成分包括透明质酸钠、交联透明质酸钠，透明质酸钠可替换为胶原蛋白、壳聚糖、明胶、海藻酸钠、纤维蛋白、丝素蛋白以及人工合成凝胶，人工合成凝胶为聚乙二醇、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚丙烯酰胺中的任意一种。
13、作为进一步地改进，本专利技术所述的微球的材料为聚乳酸、聚左旋乳酸、聚己内酯、羟基磷灰石中的一种或几种的复合体。
14、作为进一步地改进，本专利技术所述的步骤2)中在交联凝胶中还加入脂质体、外泌体、氨基酸、多肽、蛋白质、维生素及局部类麻醉剂等一种或多种活性成分。
15、本专利技术涉及一种注射用装载可降解微球的透明质酸钠复合凝胶及其模块化制备方法，由可降解微球、交联透明质酸钠凝胶的盐溶液以及透明质酸钠流动相等组成。本专利技术以模块化组装的形式，引入冻干技术，透析后交联透明质酸钠凝胶进行冷冻干燥，将其粉碎并以一定浓度充分复溶后，装载微球，使其均匀分布于透明质酸钠凝胶中，制备微球凝胶复合体系。本专利技术实现了微球，交联透明质酸钠凝胶以及两者复合这三个过程的模块化制备。以固态储存交联凝胶，可实现交联凝胶的随取随用，提升工艺灵活性。本专利技术所制备的注射用复合凝胶注入人体局部组织后，起到改善和修饰面部软组织缺陷及组织轮廓的效果，随着微球的逐步降解，持续刺激胶原生长，保证其长效的填充效果。
16、与现有技术相比，本专利技术的创新以及有益效果主要体现在：
17、(1)在该复合凝胶制备方法中，引入冻干工艺，通过将交联透明质酸钠凝胶置于-50～-80℃环境中，对透明质酸钠的化学交联模块化处理，实现了交联凝胶的固态存储。这种制备工艺可以通过单次大批量的生产，将交联凝胶模块化处理，可供后续多次取用，按需复溶后直接装载微球。与传统的凝胶制备工艺相比，该制备工艺可使交联凝胶与微球直接复配，增加了工艺操作的灵活性和便捷性。
18、(2)将交联凝胶冻干模块化处理后，交联透明质酸钠凝胶以固态储存，可实现交联凝胶的随取随用，且复溶后凝胶体系仍能保持稳定的理化性能，从而保证产品的有效性。此外，该制备工艺也为后续交联凝胶冻干、复溶操作提供了更便捷可靠的方法。
19、(3)将冻干凝胶微粒使用ph为6.8～7.5，渗透压为280～340mosm/l磷酸缓冲液或生理盐水进行复溶，使该复合凝胶能更好的满足人体的生理适应条件，在体内环境中保持填充稳定性，提高其生物相容性，可以有效减少植入材料引起的炎症反应。
20、本专利技术将交联透明质酸钠凝胶与可再生微球均匀混合，形成的混合凝胶注射入皮肤后，能取代流失的胶原蛋白，刺激人体内胶原蛋白的再生，效果显著且持久。本专利技术提供的注射用装载可降解微球的透明质酸钠复合凝胶产品颗粒均匀细腻，易于注射，在局部作用时间长，可塑性好，填充效果明显。
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1.一种注射用装载可降解微球的透明质酸钠复合凝胶的模块化制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的注射用装载可降解微球的透明质酸钠复合凝胶的模块化制备方法，其特征在于，所述的交联凝胶的冷冻干燥温度为-50～-80℃，存储温度为0～-80℃，冻干凝胶的复溶溶液为磷酸缓冲盐或生理盐水，pH为6.8～7.5，渗透压为280～340mOsm/L。
3.根据权利要求1所述的注射用装载可降解微球的透明质酸钠复合凝胶的模块化制备方法，其特征在于，所述微球材料占混合凝胶的质量分数为5～30％；所述微球材料的平均粒径为10～100μm。
4.根据权利要求1所述的注射用装载可降解微球的透明质酸钠复合凝胶的模块化制备方法，其特征在于，所述碱性溶液为氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种，溶液浓度为0.1～5.0mol/L。
5.根据权利要求1所述的注射用装载可降解微球的透明质酸钠复合凝胶的模块化制备方法，其特征在于，所述步骤2)中加入的透明质酸钠的分子量为500,000～3,000,000Da，交联凝胶中透明质酸钠的浓度为1～15％，透明质酸
6.根据权利要求1所述的注射用装载可降解微球的透明质酸钠复合凝胶的模块化制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中的透明质酸钠凝胶交联反应所用的交联剂为二乙烯基砜、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、乙二酸二酰肼、碳二亚胺、甲基丙烯酸缩水甘油酯中的一种或多种，浓度为0.1～10mg/mL。
7.根据权利要求1所述的注射用装载可降解微球的透明质酸钠复合凝胶的模块化制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中微球分批、多次加入凝胶体系，在100～800rpm/min下搅拌4～16小时，且每隔20～50分钟手动搅拌一次，使复合凝胶体系均匀混合。
8.根据权利要求1所述的注射用装载可降解微球的透明质酸钠复合凝胶的模块化制备方法，其特征在于，所述透明质酸钠凝胶成分包括透明质酸钠、交联透明质酸钠，透明质酸钠可替换为胶原蛋白、壳聚糖、明胶、海藻酸钠、纤维蛋白、丝素蛋白以及人工合成凝胶，所述的人工合成凝胶为聚乙二醇、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚丙烯酰胺中的任意一种。
9.根据权利要求1所述的注射用装载可降解微球的透明质酸钠复合凝胶的模块化制备方法，其特征在于，所述的微球的材料为聚乳酸、聚左旋乳酸、聚己内酯、羟基磷灰石中的一种或几种的复合体。
10.根据权利要求1所述的注射用装载可降解微球的透明质酸钠复合凝胶的模块化制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中在交联凝胶中还加入脂质体、外泌体、氨基酸、多肽、蛋白质、维生素及局部类麻醉剂等一种或多种活性成分。
...【技术特征摘要】
1.一种注射用装载可降解微球的透明质酸钠复合凝胶的模块化制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的注射用装载可降解微球的透明质酸钠复合凝胶的模块化制备方法，其特征在于，所述的交联凝胶的冷冻干燥温度为-50～-80℃，存储温度为0～-80℃，冻干凝胶的复溶溶液为磷酸缓冲盐或生理盐水，ph为6.8～7.5，渗透压为280～340mosm/l。
3.根据权利要求1所述的注射用装载可降解微球的透明质酸钠复合凝胶的模块化制备方法，其特征在于，所述微球材料占混合凝胶的质量分数为5～30％；所述微球材料的平均粒径为10～100μm。
4.根据权利要求1所述的注射用装载可降解微球的透明质酸钠复合凝胶的模块化制备方法，其特征在于，所述碱性溶液为氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种，溶液浓度为0.1～5.0mol/l。
5.根据权利要求1所述的注射用装载可降解微球的透明质酸钠复合凝胶的模块化制备方法，其特征在于，所述步骤2)中加入的透明质酸钠的分子量为500,000～3,000,000da，交联凝胶中透明质酸钠的浓度为1～15％，透明质酸钠在混合凝胶中的质量分数为1～50％。
6.根据权利要求1所述的注射用装载可降解微球的透明质酸钠复合凝胶的模块化制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中的透明...
【专利技术属性】
技术研发人员：郑茜仁，吴顺利，赵鑫，孙伟庆，贾倩倩，朱美琴，
申请(专利权)人：杭州协合医疗用品有限公司，
类型：发明
国别省市：
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