【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，具体涉及一种pad4抑制剂及其制备方法和在制备抗肺纤维化药物中的应用。
技术介绍
1、肺纤维化是一种间质性肺部疾病，发病过程漫长且变化较大，通常早期为肺泡上皮细胞损伤，进而发展成肺部炎症，最终在各种转化因子和炎症因子刺激下，各种肺泡上皮细胞或肺成纤维细胞转化为肌成纤维细胞。中性粒细胞胞外陷阱(nets)是由中性粒细胞释放的包含解聚染色质丝、髓过氧化物酶(mpo)和弹性蛋白酶(ne)等的网状或纤维状结构，nets形成的中心步骤是pad4催化组蛋白的精氨酸转化为瓜氨酸。过量nets释放对肺部疾病有不好的影响，因为nets很容易在肺泡中扩张，导致肺损伤。此外，nets及其相关分子能够直接诱导上皮细胞和内皮细胞死亡。目前已经发现在几种肺部疾病中有大量nets形成，包括哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、呼吸道合胞病毒细支气管炎、流感、细菌性肺炎和结核病等。
2、泛pad抑制剂氯脒已被证明能在体内外抑制博来霉素(blm)诱导的nets形成。然而，氯脒对pad4酶的抑制活性不好，ic50为150μm。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种pad4抑制剂及其制备方法和在制备抗肺纤维化药物中的应用。本专利技术提供的pad4抑制剂具有良好的抗肺纤维化能力。
2、为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
3、本专利技术提供了一种pad4抑制剂，具有式i所示化学结构：
4、
5、本专利技术
6、在第一缩合剂存在下，联苯-3-羧酸与具有式1所示结构的化合物进行第一缩合反应，得到具有式2所示结构的化合物；
7、
8、所述具有式2所示结构的化合物进行脱bzl保护基反应，得到具有式3所示结构的化合物；
9、
10、在第二缩合剂存在下，所述具有式3所示结构的化合物与吲哚-3-甲胺进行第二缩合反应，得到具有式4所示结构的化合物；
11、
12、所述具有式4所示结构的化合物进行脱boc保护基反应，得到具有式5所示结构的化合物；
13、
14、所述具有式5所示结构的化合物与2-氯乙酰亚氨酸乙酯盐酸盐进行取代反应，得到具有式i所示结构的化合物。
15、优选的，所述第一缩合剂、第二缩合剂包括hobt和dcc；
16、所述第一缩合反应、第二缩合反应在碱性条件下进行；所述第一缩合反应、第二缩合反应的时间独立地为6～24h。
17、优选的，所述脱bzl保护基反应在含pd/c催化剂催化和h2的条件下进行；
18、所述脱bzl保护基反应的时间为12～36h。
19、优选的，所述脱boc保护基反应在hcl的乙酸乙酯溶液中进行，所述脱boc保护基反应的时间为1～5h。
20、优选的，所述具有式5所示结构的化合物与2-氯乙酰亚氨酸乙酯盐酸盐的摩尔比为1:1.5～6。
21、优选的，所述取代反应的时间为8～24h。
22、本专利技术提供了上述pad4抑制剂在制备抗肺纤维化药物中的应用。
23、本专利技术提供了一种抗肺纤维化药物，包括活性成分和药学上可接受的载体；
24、所述活性成分包括上述pad4抑制剂。
25、优选的，所述活性成分的给药剂量为1～10mg/kg。
26、本专利技术提供了一种pad4抑制剂，具有式i所示结构。本专利技术把pad4作为治疗肺纤维化的新靶点，以针对氯脒进行结构修饰得到具有式i所示结构pad4抑制剂，命名为rc2-33。该小分子抑制剂能抑制pad4活性，减少nets形成，抑制肺成纤维细胞活化和转化为肌成纤维细胞，减少肺部胶原沉积，减缓肺纤维化进程。实施例结果表明，在体外，rc2-33能够减少组蛋白瓜氨酸化抑制nets形成，并抑制tgf-β1诱导的肺成纤维细胞增殖，下调间质标志蛋白如α-sma、col-i、fn-i等。本专利技术建立了博来霉素(blm)诱导的小鼠肺纤维化模型，发现通过雾化吸入rc2-33能够有效减少小鼠肺部nets形成，抑制上皮细胞向间质细胞转化(emt)，减少细胞外基质沉积(ecm)，改善小鼠肺纤维化。
27、本专利技术提供了上述pad4抑制剂的制备方法，此法操作简单，成本低廉，易于实现工业化批量生产。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种PAD4抑制剂，具有式I所示化学结构：
2.权利要求1所述的PAD4抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一缩合剂、第二缩合剂包括HOBt和DCC；
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述脱Bzl保护基反应在含Pd/C催化剂催化和H2的条件下进行；
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述脱Boc保护基反应在HCl的乙酸乙酯溶液中进行，所述脱Boc保护基反应的时间为1～5h。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述具有式5所示结构的化合物与2-氯乙酰亚氨酸乙酯盐酸盐的摩尔比为1:1.5～6。
7.根据权利要求2或6所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应的时间为8～24h。
8.权利要求1所述的PAD4抑制剂在制备抗肺纤维化药物中的应用。
9.一种抗肺纤维化药物，包括活性成分和药学上可接受的载体；
10.根据权利要求9所述的抗肺纤维化药物，其特征在于，所述活性成分的给药剂量为1～10m
...【技术特征摘要】
1.一种pad4抑制剂，具有式i所示化学结构：
2.权利要求1所述的pad4抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一缩合剂、第二缩合剂包括hobt和dcc；
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述脱bzl保护基反应在含pd/c催化剂催化和h2的条件下进行；
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述脱boc保护基反应在hcl的乙酸乙酯溶液中进行，所述脱boc保护基反应的时间为1～5h...
【专利技术属性】
技术研发人员：王玉记，王松灵，陈荣，张傲然，戚本昊，卢玉，阿依江·塔勒道汗，王炜，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：
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