【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及精细化工，尤其涉及一种谷胱甘肽及其衍生物的制备方法及其应用。
技术介绍
1、多肽也简称为肽，肽（peptide）是α-氨基酸以肽键连接在一起而形成的化合物，在生物体内是蛋白质水解的中间产物，是生命活动的直接执行者，活性多肽具有蛋白质的全部或者部分功能和特性，最主要的是可以通过化学合成的方式批量生产。自上世纪90年代固相合成法生产肽至今，多肽工业化进程迅速，多肽在药物、保健品和化妆品等行业的应用日渐广泛。
2、谷胱甘肽（l-glutathione），化学名为：n-（n-l-γ- lutamyll-cysteinyl)）glycine，即 n-（n-l-γ-谷氨酰-l-半胱氨酰）甘氨酸，分为氧化型与还原型：还原型谷胱甘肽为主要活性状态（约占95%），它是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸构成的三肽，其中谷氨酸是以γ-羧基与半胱氨酸形成的肽键，因为它含有游离的-sh基，所以常用gsh来表示，如图1所示；氧化型谷胱甘肽（oxidized glutathione）用 gssg 来表示，gssg是两分子gsh氧化失去h后转变结合成的。
3、
4、图1 谷胱甘肽
5、在体内起重要作用的是图1所示的还原型谷胱甘肽，还原型谷胱甘肽属于内源性活性肽，广泛存在于人体中，参与黑色素生成的各个环节，能清除自由基、抗氧化、美白肌肤、淡化色斑、抗衰老。
6、此外，谷胱甘肽和不同成分复配，效用协同增强，如光甘草定、谷胱甘肽、肌肽与维c，或者光甘草定、谷胱甘肽、肌肽与维c衍生物复配，美白效果提升显
7、谷胱甘肽gsh的制备方法主要有直接萃取法、化学合成法、发酵法和酶转化法四种，其中发酵法是生产gsh最具潜力的方法。从酵母中制备 gsh最早的专利产生于1938年，数十年来不断改进和提高，目前发酵法已成为生产gsh的主要方法。日本很早就开始对发酵法生产gsh进行研究，其中酵母发酵法已被日本成功地用于gsh的工业化生产。国内市场目前缺乏可信赖的产品，并且进口产品价格不菲。生物合成法能高效大量合成谷胱甘肽，但是对生产环境要求严格（cn107090483b），生产原料及设备价格较高。而化学合成法更稳定，设备成本低，化学合成法中的固相合成法适用制备长链多肽，但生产成本高，缩合剂及保护基固定缺乏选择性；液相合成法适合制备短肽，成本较低、非特异性产物减少、反应条件温和，缺点为易产生脱保护后的副反应。
8、谷胱甘肽为短链三肽，适合采用液相合成法，专利cn113880910a中采用传统保护基氯化苄保护半胱氨酸，脱保护基需溴化氢-醋酸，其不仅有毒且具强刺激性气味，谷胱甘肽的总收率较低，总收率仅为约8%；专利cn 102093468 a中采用二氯亚砜制备甘氨酸苄酯盐酸盐，以半胱氨酸合成还原型谷胱甘肽的总收率为12.7%，收率较低且二氯亚砜有毒，不适合放大生产；专利cn107573402a中，l-胱氨酸经过邻苯二甲酸酐的保护制备酰氯，分水温度为80~180℃，溶剂为二氯亚砜，反应温度为40℃~80℃，条件较为剧烈，反应试剂有毒性且刺激性强，并且氨基酸易消旋，不适合大规模工业化生产。
9、因此，研究开发一种新的高效制备谷胱甘肽的制备方法具有重要意义。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种谷胱甘肽及其衍生物的制备方法及其应用。所述制备方法反应条件温和，反应速度快，并且产物以半胱氨酸起始原料计算的总收率较高。
2、为达到以上目的，本专利技术采用的技术方案如下：
3、本专利技术提供了一种谷胱甘肽及其衍生物的制备方法，包括以下步骤：
4、1）将式4所示化合物、式5所示化合物、有机碱和缩合剂混合进行反应得到式6所示化合物；
5、2）将式6所示化合物、脱马来酰亚胺或其衍生物保护基试剂、脱9-硼杂双环[3,3,1]壬烷保护基试剂、有机碱和有机溶剂混合反应，得到式a所示谷胱甘肽及其衍生物；
6、、、、
7、 式4 式5 式6
8、
9、 式a；
10、其中，r1选自h、c1-c10烷基、c3-c6环烷基中的一种或多种；
11、r选自br或h。
12、本专利技术所述制备方法采用马来酰亚胺或其衍生物保护半胱氨酸，采用9-硼杂双环[3,3,1]壬烷保护基试剂选择性保护谷氨酸的α羧基，二者联合，在温和的反应条件下，制备得到式a所示谷胱甘肽及其衍生物。
13、所述谷胱甘肽可直接由上述方法制备得到。
14、当r1选自h时，所述式a为谷胱甘肽。
15、或者，所述谷胱甘肽还可经上述方法制备得到的谷胱甘肽衍生物水解制备得到。
16、所述水解试剂选自酸。
17、所述酸包括但不限于盐酸等。
18、所述c1-c10烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
19、所述c3-c6环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
20、本专利技术优选的，所述r1选自h、c1-c6烷基、c5-c6环烷基中的一种或多种；
21、优选的，所述r选自br。
22、所述c1-c6烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、新戊基、己基等。
23、所述c5-c6环烷基包括但不限于环戊基、环己基。
24、本专利技术更优选的，所述c1-c6烷基还含有取代基；
25、所述r1选自芴甲基或金刚烷甲基。
26、上述芴甲基或金刚烷甲基的结构依次为：
27、。
28、上述芴甲基或金刚烷甲基中的短线仅表示连接位置。
29、本专利技术优选的，所述步骤1）中有机碱选自三乙胺（tea）、吡啶、4-二甲氨基吡啶（dmap）、1-羟基苯并三唑（hobt）、n,n-二甲基苯胺、n,n-二异丙基乙基胺（diea）中的一种或多种；更优选为1-羟基苯并三唑（hobt）、n,n-二异丙基乙基胺、三乙胺（tea）中的一种或多种；进一步优选为1-羟基苯并三唑和三乙胺混合物或者n,n-二异丙基乙基胺。
30、所述步骤1）中的缩合剂选自n,n'-二环己基碳二亚胺（dcc）、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（edci）、苯并三氮唑-n,n,n′,n′-四甲基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种谷胱甘肽及其衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R1选自H、C1-C6烷基、C5-C6环烷基中的一种或多种；
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述C1-C6烷基还含有取代基；
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中有机碱选自三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三唑、N,N-二甲基苯胺、N,N-二异丙基乙基胺中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中的缩合剂选自N,N'-二环己基碳二亚胺、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐、苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、六氟磷酸（7-氮杂苯并三唑-1-氧）三吡咯烷磷、O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中脱马来酰亚胺或其衍生物保护基试剂选自二硫苏糖醇、三苯基
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述式4所示化合物的制备方法包括以下步骤：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中缩合剂选自N,N'-二环己基碳二亚胺、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐、苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、六氟磷酸（7-氮杂苯并三唑-1-氧）三吡咯烷磷、O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种或多种；
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中酸选自盐酸、三氟乙酸、磷酸中的一种或多种；
10.权利要求1-9任一项所述的制备方法在制备S-乳酰谷胱甘肽、S-亚硝基谷胱甘肽或S-乙酰基-L谷胱甘肽中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种谷胱甘肽及其衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述r1选自h、c1-c6烷基、c5-c6环烷基中的一种或多种；
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述c1-c6烷基还含有取代基；
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中有机碱选自三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三唑、n,n-二甲基苯胺、n,n-二异丙基乙基胺中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中的缩合剂选自n,n'-二环己基碳二亚胺、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐、苯并三氮唑-n,n,n′,n′-四甲基脲六氟磷酸酯、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、六氟磷酸（7-氮杂苯并三唑-1-氧）三吡咯烷磷、o-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-n,n,n′,n′-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种或多种。
6.根...
【专利技术属性】
技术研发人员：李安章，肖德海，高婷婷，侯森，李燕，刘畅，宋卅楠，
申请(专利权)人：广州梵之容化妆品有限公司，
类型：发明
国别省市：
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