【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物检测和生物医药，具体涉及一种ph激活型光敏剂的合成及其应用。
技术介绍
1、随着生活质量的不断提高，健康问题越来越受到人们的重视。近年来，癌症问题成为了医疗卫生中的焦点问题而备受关注。当前治疗癌症常用的方法主要有放疗、化疗和手术切除。然而，这些治疗手段或多或少都存在着缺陷，使得治疗结果不尽如人意。而光动力疗法(pdt)是一种非侵入性的诊疗方法，由于其具备手术创伤小、选择性优、副作用小、能协同手术治疗、能消灭隐性病灶等众多优点，在癌症治疗方面应用广泛，备受学者关注。
2、pdt是以光、光敏剂和氧的相互作用为基础的一种新的疾病治疗手段。光敏剂是pdt治疗的关键要素之一，它是一种光活性物质，能够吸收特定波长的光能并转化为化学能，从而引发一系列化学反应。其中，激活型光敏剂只有在肿瘤细胞中的特定的生物标志物的刺激下才能产生荧光效应和活性氧，通过选择性激活光敏剂来控制肿瘤细胞内活性氧的产生，可以直接杀死肿瘤细胞，减少对正常组织的毒副作用，这样就可以对肿瘤细胞进行更为精确的检测和更为精准的治疗。因此，可以被肿瘤中的生物标志物特异性激活的光敏剂受到了广泛的关注。
3、近红外光的波长处于可见光和中红外光之间，波长为700～2500nm，近红外光根据波长被细分为不同的光学窗口。比如，研究较早的近红外一区(first near-infrared，nir-ⅰ)波长处于700～900nm范围内，近年来研究较多的近红外二区(second near-infrared，nir-ⅱ)波长处于900～1700nm范围内。近
4、此外，由于肿瘤组织比正常组织酸性更强，因此肿瘤组织可以作为ph活化光敏剂的靶标。综上，如果能在nir-ⅱ激活型光敏剂的基础上，进一步利用h+作为癌细胞中的生物标志物用以激活光敏剂，必将具有广阔的应用前景。
技术实现思路
1、为了克服上述现有技术的不足，本专利技术以罗丹明衍生物为原料，构建了一种ph激活型光敏剂，该ph激活型光敏剂是一种诊疗一体化剂型，可以为癌症治疗工作的诊疗一体化提供新的策略，具有广阔的发展前景。
2、为了实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案是：
3、本专利技术第一方面提供了一种ph激活型光敏剂，所述ph激活型光敏剂的结构式如下所示：
4、
5、本专利技术第二方面提供了第一方面所述的ph激活型光敏剂的制备方法，根据以下反应式，所述制备方法包括以下步骤：
6、
7、s1、将化合物2b溶于乙酸中，再加入2,2':5',2”-三噻吩-5-甲醛，之后100℃-120℃下回流8-15小时，反应后经减压冷却浓缩和柱层析纯化，得到化合物2b+3t；
8、s2、将化合物2b+3t溶于二氯甲烷中，再加入nhs和edc，35℃-50℃下回流搅拌4-7小时后，再加入金刚胺和三乙胺，继续35℃-50℃下回流搅拌8-15小时，反应后经减压浓缩和柱层析纯化后，得到ph激活型光敏剂。
9、仅在特定的生物标志物存在时才能产生1o2的激活型光敏剂，能够最大程度的降低对正常组织的损伤。其中，不含重金属原子的光敏剂具有毒性低、三重态寿命长、光稳定性好、成本低等优点。当光敏剂的荧光发射范围在近红外二区(nir-ⅱ)(900～1700nm)时，可以利用其进行活体生物成像。近红外二区成像与可见光和近红外一区成像相比，具有不良反应小、成像速度快、组织穿透度深、图像对比度高、自体生物荧光背景低等诸多优点。本专利技术通过对罗丹明衍生物的修饰，在其结构上添加噻吩结构，合成了不含重金属原子的光敏剂。通过实验检测发型，合成的光敏剂表现出了良好的单线态氧产生能力。在此基础上进一步对光敏剂进行修饰得到ph激活型光敏剂。通过监测这种激活型光敏剂的荧光发射光谱变化，发现这种激活型光敏剂在nir-ⅱ区有良好的荧光发射能力。上述研究成果为癌症的诊疗一体化提供了新的思路。
10、优选地，s1中，所述化合物2b与2,2':5',2”-三噻吩-5-甲醛的摩尔比为0.8-1.0：2.0-3.0。
11、优选地，s1所述柱层析纯化以二氯甲烷：甲醇＝200：1-100；v/v(更优选11v/v)为洗脱溶剂。
12、优选地，s2中，所述化合物2b+3t、nhs、edc与金刚胺的摩尔比为0.06-0.09：0.1-0.2：0.06-0.09：0.2-0.3。
13、优选地，s2中，所述化合物2b+3t在二氯甲烷中的浓度为40-60mg/20ml。
14、优选地，s2中，在避光条件下加入nhs和edc。
15、优选地，s2所述柱层析纯化以二氯甲烷：乙醇＝100：1-100：v/v(更优选5v/v)为洗脱溶剂。
16、本专利技术第三方面提供了第二方面所述的ph激活型光敏剂在制备肿瘤诊疗一体化制剂中的应用。
17、采用本专利技术方法合成的激活型光敏剂，在h+刺激后通过光照可以产生大量的活性氧和荧光发射，进而杀伤肿瘤细胞，并能够在nir-ⅱ区产生较强的荧光信号，对癌变部位进行nir-ⅱ活体成像，是一种具有广阔应用前景的肿瘤诊疗一体化剂型。
18、与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
19、本专利技术以罗丹明衍生物为原料，构建了一种ph激活型光敏剂，这种nir-ⅱ区激活型光敏剂自身是不具有荧光发射能力的，需要在h+刺激后通过光照才能激活，从而产生大量的活性氧和荧光发射。其中，产生的活性氧会破坏细胞内的蛋白质、dna、脂质，导致细胞凋亡，从而杀伤肿瘤细胞；荧光发射则能够在nir-ⅱ区产生较强的荧光信号，可对癌变部位进行nir-ⅱ活体成像。可见，本专利技术的ph激活型光敏剂是一种诊疗一体化剂型，可以为激活型光敏剂的设计提供新的思路，对于实现诊疗一体化和攻克癌症难题具有重要的借鉴意义。
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1.一种pH激活型光敏剂，其特征在于，所述pH激活型光敏剂的结构式如下所示：
2.权利要求1所述的pH激活型光敏剂的制备方法，其特征在于，根据以下反应式，所述制备方法包括以下步骤：
3.权利要求2所述的pH激活型光敏剂的制备方法，其特征在于，S1中，所述化合物2b与2,2':5',2”-三噻吩-5-甲醛的摩尔比为0.8-1.0：2.0-3.0。
4.权利要求2所述的pH激活型光敏剂的制备方法，其特征在于，S1所述柱层析纯化以二氯甲烷：甲醇＝200：1-100；v/v为洗脱溶剂。
5.权利要求2所述的pH激活型光敏剂的制备方法，其特征在于，S2中，所述化合物2b+3t、NHS、EDC与金刚胺的摩尔比为0.06-0.09：0.1-0.2：0.06-0.09：0.2-0.3。
6.权利要求2所述的pH激活型光敏剂的制备方法，其特征在于，S2中，所述化合物2b+3t在二氯甲烷中的浓度为40-60mg/20mL。
7.权利要求2所述的pH激活型光敏剂的制备方法，其特征在于，S2中，在避光条件下加入NHS和EDC。>
8.权利要求2所述的pH激活型光敏剂的制备方法，其特征在于，S2所述柱层析纯化以二氯甲烷：乙醇＝100：1-100：v/v为洗脱溶剂。
9.权利要求1所述的pH激活型光敏剂在制备肿瘤诊疗一体化制剂中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种ph激活型光敏剂，其特征在于，所述ph激活型光敏剂的结构式如下所示：
2.权利要求1所述的ph激活型光敏剂的制备方法，其特征在于，根据以下反应式，所述制备方法包括以下步骤：
3.权利要求2所述的ph激活型光敏剂的制备方法，其特征在于，s1中，所述化合物2b与2,2':5',2”-三噻吩-5-甲醛的摩尔比为0.8-1.0：2.0-3.0。
4.权利要求2所述的ph激活型光敏剂的制备方法，其特征在于，s1所述柱层析纯化以二氯甲烷：甲醇＝200：1-100；v/v为洗脱溶剂。
5.权利要求2所述的ph激活型光敏剂的制备方法，其特征在于，s2中，所述化合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：江迎春，刘闯军，马梦如，孙媛媛，鲁强，陈新宇，
申请(专利权)人：黄淮学院，
类型：发明
国别省市：
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