【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药化工领域，具体而言，涉及一种l-青霉胺的制备方法。
技术介绍
1、青霉胺是一种具有光学活性的物质，具有d-型、l-型及d、l-型。目前国内外关于d-青霉胺的合成或生产报道较多，例如青霉素及其衍生物的降解、化学法合成噻唑环水解或溴代物与硫代试剂的烷基化再经氰基水解等策略合成d-青霉胺或消旋青霉胺。而关于l-青霉胺的合成报道较少，主要是合成消旋青霉胺后拆分得到。
2、如图1所示，孙日圣等（应用化学，2006，47(12)，734-736）公开了，通过d-青霉胺与乙酰氯在醋酸中反应，酰化后发生消旋得到消旋的乙酰化青霉胺，然后用l-氯霉胺作为拆分试剂进行拆分，得到l构型乙酰化青霉胺氯霉胺盐，再经浓盐酸游离，15%盐酸脱除乙酰基保护基，得到l-青霉胺，d构型乙酰化青霉胺回收再次利用。该策略通过d-青霉胺消旋后可成功得到l-青霉胺，但d-青霉胺原料和l-氯霉胺拆分试剂成本较高，不适合放大生产。
3、如图2所示，中国专利cn12500323a公开了，通过d-青霉胺与丙酮发生亲核加成反应环化得到异丙基青霉胺，然后异丙基青霉胺的氨基与甲酸乙酯发生酰化反应，得到n-甲酰异丙基青霉胺，然后在醋酸条件下发生消旋化，得到n-甲酰异丙基青霉胺的消旋体，消旋体在盐酸条件下发生水解，脱除甲酰基和异丙基，得到青霉胺盐酸盐消旋体，加入三乙胺，调节ph值，将青霉胺盐酸盐游离，得到消旋青霉胺，消旋青霉胺在l-酒石酸下进行拆分，得到青霉胺的酒石酸盐，再用三乙胺调节ph，将青霉胺的酒石酸盐进行游离，得到l-青霉胺。该策略通过d-青
技术实现思路
1、本专利技术的主要目的在于提供一种l-青霉胺的制备方法，以解决现有技术中的问题中存在的原料成本高、合成步骤繁琐、合成效率低，不适合放大生产的问题。
2、为了实现上述目的，根据本专利技术的一个方面，提供了一种l-青霉胺的制备方法，包括如下步骤：
3、步骤s1.1，将式i-1所示的化合物在浓硝酸条件下发生硝化反应，生成式ii-1所示的硝化产物；
4、步骤s1.2，在惰性气体氛围下，将式ii-1所示的硝化产物与硫代试剂r2-sh，在碱性催化剂的催化作用下，在第三有机溶剂中发生michael加成反应，生成式iii-1所示的硫代产物；
5、步骤s1.3，将式iii-1所示的硫代产物中的硝基还原为氨基，生成式iv-1所示的硝基还原产物；
6、步骤s1.4，将式iv-1所示的硝基还原产物经酯基水解酶拆分，生成式v-1所示的硫醇保护的l-青霉胺胺；
7、步骤s1.5，将式v-1所示的硫醇保护的l-青霉胺在强酸条件下脱除硫醇保护基生成l-青霉胺盐，碱解生成l-青霉胺；
8、
9、其中，r1选自c1-c6烷基，c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素原子中至少一个取代基取代或未取代的芳基、苄基中的一种；r2选自烷基、烷氧基、卤素原子中至少一个取代基取代或未取代的苯基、二苯甲基、三苯甲基、苄基、丙酸-2-乙己酯基中的一种。
10、进一步地，r1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、烯丙基、苯基、苄基中的一种。
11、优选地，r2选自甲基、甲氧基、氟、氯、溴中至少一个取代基取代或未取代的苯基、二苯甲基、三苯甲基、苄基、丙酸-2-乙己酯基中的一种。
12、进一步地，步骤s1.1中，浓硝酸中硝酸的质量分数68%~98%。
13、进一步地，步骤s1.1中，式i-1所示的化合物与浓硝酸中硝酸的摩尔比为1：（2~10）。
14、进一步地，步骤s1.1中，在0~5℃下，向浓硝酸中滴加式i-1所示的化合物，滴加完毕后，在0~5℃下继续搅拌1~1.5h，然后升温至室温继续搅拌，直至反应完全。
15、优选地，步骤s1.1中，硝化反应过程中，通过tlc监测反应是否完全。
16、进一步地，步骤s1.2中，碱性催化剂选自三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、二甲氨基吡啶、咪唑、n-甲基哌啶、n-甲基吗啉、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯（dbu）、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、d-脯氨酸、l-脯氨酸、奎宁、奎宁丁、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基氨基锂、双三甲基硅基氨基锂、双三甲基硅基氨基钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠中的一种或多种。
17、进一步地，步骤s1.2中，碱性催化剂选自三乙胺（tea）、d-脯氨酸、l-脯氨酸、奎宁、奎宁丁中的一种或多种。
18、进一步地，步骤s1.2中，式ii-1所示的硝化产物、硫代试剂和碱性催化剂的摩尔比为1：（1.0~10.0）：（0.05~5.0）。
19、优选地，步骤s1.2中，式ii-1所示的硝化产物、硫代试剂和碱性催化剂的摩尔比为1：（1.0~2.0）：（0.5~2）。
20、进一步地，步骤s1.2中，第三有机溶剂选自甲基叔丁基醚、苯甲醚、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、1,2-二氯苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、正庚烷、正己烷、n-甲基吡咯烷酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或多种。
21、优选地，步骤s1.2中，第三有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯。
22、进一步地，步骤s1.2中，通过向第三溶剂中通入氮气以形成惰性气体氛围。
23、进一步地，步骤s1.2中，michael加成反应的温度为15~30℃。
24、优选地，步骤s1.2中，michael加成反应的温度为室温。
25、进一步地，步骤s1.2中，michael加成反应的时间为1~5h。
26、进一步地，步骤s1.2中，michael加成反应过程中，通过hplc监测反应是否完全。
27、进一步地，步骤s1.3中，通过金属单质还原剂将式iii-1所示的硫代产物中的硝基还原为氨基；金属单质还原剂为锌粉和/或铁粉。
28、优选地，步骤s1.3中，通过金属单质还原剂将式iii-1所示的产物中的硝基还原为氨基的步骤如下：在包含式iii-1所示的硫代产物、第一酸性物质和第一有机溶剂的混合体系中，加入金属单质还原剂进行还原反应生成式iv-1所示的硝基还原产物。
29、更优选地，步骤s1.3中，式iii-1所示的硫代产物、金属单质还原剂和第一酸性物质的摩尔比为1：（4~6）：（10~20）。
30、更优选地，步骤s1.3本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种L-青霉胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的L-青霉胺的制备方法，其特征在于，所述R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、烯丙基、苯基、苄基中的一种。
3.根据权利要求1所述的L-青霉胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S1.1中，所述浓硝酸中硝酸的质量分数68%~98%；和/或，
4.根据权利要求1所述的L-青霉胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S1.3中，通过金属单质还原剂将所述式III-1所示的硫代产物中的硝基还原为氨基；所述金属单质还原剂为锌粉和/或铁粉。
5.根据权利要求1所述的L-青霉胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S1.3中，通过贵金属催化剂催化氢化，将所述式III-1所示的硫代产物中的硝基还原为氨基，所述贵金属催化剂选自钯碳、铂碳、氢氧化钯碳、雷尼镍中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的L-青霉胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S1.4中，所述酯基水解酶选自乙酰胆碱酯酶、葡糖酸内酯酶、磷酸单酯水解酶、丝氨酸蛋白酶中的一种或多种；和
7.根据权利要求1所述的L-青霉胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S1.5中，将所述式V-1所示的硫醇保护的L-青霉胺在强酸条件下脱除硫醇保护基生成L-青霉胺盐的步骤如下：在15~30℃下，向所述式V-1所示的硫醇保护的L-青霉胺中加入酸液，然后在30~60℃加热条件下搅拌6~24h，脱除硫醇保护基反应生成所述L-青霉胺盐。
8.根据权利要求1所述的L-青霉胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S1.5中，所述碱解步骤如下：将所述脱除硫醇保护基的反应完成后的体系浓缩除去所述第二酸性物质，加入二氯甲烷溶解剩余物，然后加入碱性物质调节pH为4~5，浓缩得所述L-青霉胺的粗品。
9.一种L-青霉胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
10.一种L-青霉胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
...【技术特征摘要】
1.一种l-青霉胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的l-青霉胺的制备方法，其特征在于，所述r1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、烯丙基、苯基、苄基中的一种。
3.根据权利要求1所述的l-青霉胺的制备方法，其特征在于，所述步骤s1.1中，所述浓硝酸中硝酸的质量分数68%~98%；和/或，
4.根据权利要求1所述的l-青霉胺的制备方法，其特征在于，所述步骤s1.3中，通过金属单质还原剂将所述式iii-1所示的硫代产物中的硝基还原为氨基；所述金属单质还原剂为锌粉和/或铁粉。
5.根据权利要求1所述的l-青霉胺的制备方法，其特征在于，所述步骤s1.3中，通过贵金属催化剂催化氢化，将所述式iii-1所示的硫代产物中的硝基还原为氨基，所述贵金属催化剂选自钯碳、铂碳、氢氧化钯碳、雷尼镍中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的l-青霉胺的制备方法，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：熊正常，肖毅，张海明，袁龙，董长明，魏伊冉，陈辉，未珊珊，张光玮，满懿，黄劼，
申请(专利权)人：天津凯莱英制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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