本发明专利技术提供通式Ｉ的水溶性磷酸单酯衍生物及其所有可能的异构体、可药用盐、晶型、水合物、溶剂化物以及药物组合物。本发明专利技术还提供了本发明专利技术化合物在制备肿瘤疾病、降低ＴＮＦα水平和／或提高ＣＡＭＰ水平相关疾病的防治药物中的应用，所述药物并有良好的水溶性，疗效高、起效快并且适合不宜口服给药的患者。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物学领域，更具体而言，涉及一类具有良好水溶性的磷酸单酯衍生物及其在制备治疗肿瘤或与TNF a 、 CAMP水平相关疾病的药物中的应用。
技术介绍
癌症的发病率正在不断地上升，已成为严重威胁人类生命的常见病，其死亡率在所有疾病中居第2位。随着分子生物学的飞速发展，人们逐渐认识到细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失是导致细胞癌变的主要原因，同时对肿瘤细胞内的信号转导、周期调控、细胞凋亡及血管生成等过程和机理也在被逐步阐明。由于信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞之间一般存在较大的差异，这一差异为抗肿瘤药物研发的焦点从选择性低、副作用大、作用于DNA、RNA和微管蛋白等传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物提供了可靠的理论依据，靶向这些组分的抗肿瘤药物比传统抗肿瘤药物具有选择性强、疗效好、毒性小等优点。 导致细胞癌变的原因是非常复杂的，到目前为止，人们尚未能完全清楚地阐明其发病的机理和机制，但是许多被证实与肿瘤细胞信号转导通路相关的关键酶的发现，为选择性作用于特定靶点的新型抗癌药物的研究开发指明了方向。例如，百时美施贵宝公司开发的Brivanib是一种口服血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growthfactor rec印tor， VEGFR)酪氨酸激酶和纤维细胞生长因子受体(f ibroblast-growthfactor rec印tor， FGFR)通路双重抑制剂，主要用于防治实体瘤、结肠直肠癌和肝癌等疾病(Journal of Medicinal Chemistry, 2006， 49 (7) :2143-2146 ;中国专利申请号03816201. 6) ;Enzastaurin是由美国礼来公司开发的一种双喷哚马来酰亚胺类抗癌药，能选择性地抑制蛋白激酶C-P (proteinkinase C_P ， PKC-P) (W09517182,1995-06-29)，主要用于防治的神经胶质瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞(型)肺癌、前列腺癌、实体瘤、结肠直肠癌、乳腺癌和卵巢癌等疾病。 天然药物对肿瘤防治具有独特的效果，可以增强很多耐药肿瘤细胞对常规化疗药物的敏感性，如染料木黄酮(genistein)类似物Triphendiol (W02005/049008,2005-06-02)和Phenoxodiol(中国专利申请号97198690. 8)，对肺癌、实体瘤、子宫癌、前列腺癌、卵巢癌、基底细胞癌、非白血性白血病、鳞状细胞癌、肾癌等疾病有较好的疗效(Expert Opin. Investig. Drugs,2009，18(4) :469-479)。 此外，"老药新用"也是目前寻找新药的另一途径，如从市场退出的具有严重致畸性的沙利度胺(Thalidomide),目前研究表明其拥有降低TNF a水平和/或提高CAMP水平构成治疗很多炎症炎症、感染性、免疫学和恶性疾病的用途。来那度胺(Lenalidomide)和Pomalidomide是沙利度胺的衍生物，降低了沙利度胺的严重不良反应，同时在治疗某些难治性疾病方面具有更好的疗效，如多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症、肺癌、胰腺癌、实体瘤、肾癌、胃肠癌、结肠直肠癌、免疫调节剂、软组织肉瘤、移巻曲(核)淋巴细胞性淋巴瘤、镰状细胞性贫血、非霍奇金淋巴瘤、骨髓纤维化症、植物抗宿主病等疾病(Bioorganic3&Medicinal Chemistry Letters,1999，9 :1625-1630 ;Bioorganic & MedicinalChemistryLetters，2007， 17 :5819-5824 ;中国专利申请号97180299. 8)。 但是以上这些药物的水溶性非常差，如Brivanib在pH = 6. 5的水溶液中不溶，其溶解度小于1 P g/mL，沙利度胺在水中几乎不溶，其溶解度约为12ii g/mL。为了增加药物的水溶性，可以在药物的结构中引入亲水性基团，如来那度胺和Pomalidomide等在其结构中引入了亲水性的氨基，但是它们的水溶性增加不明显，如来那度胺的溶解度即使在酸性的水溶液中也只有微溶，其溶解度仅为0. 4mg/ml左右，而人体的pH值为7. 4左右，呈弱碱性，其溶解度会更小。由于水溶性较小的药物，口服给药后由于药物的溶解度小导致其溶解速度慢，不利于药物的吸收，会导致药物吸收缓慢、生物利用度较低或达峰时间较长等缺点，严重限制了其临床应用的前景。 因此，本领域迫切需要开发抗肿瘤或与TNF a 、 CAMP水平相关疾病活性好和水溶性大的药用化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类抗肿瘤或与TNF a 、 CAMP水平相关疾病活性好具有良好水溶性的药用化合物。 本专利技术人经过研究发现，将水溶性差的母体药物Brivanib、 Triphendiol 、phenoxodiol、沙利度胺、来那度胺、Pomalidomide和Enzastaurin制备为磷酸或甲基磷酸前体药物，其具有良好的水溶性和稳定性，在血浆中能被磷酸酯酶迅速水解释放出母体药物，因此可以提高药物的生物利用度，增加疗效和减少胃肠道等毒副作用，特别是适合于不宜口服的病人。 本专利技术提供通式I的化合物<formula>formula see original document page 4</formula> 其中 R选自具有以下结构的基团<formula>formula see original document page 4</formula> 或其所有可能的可药用盐、晶型、或水合物，其中优选的可药用盐为钠、钾、或钙盐，最优选的可药用盐为钠盐。 与上述基团a—i相X寸应的药物是a禾口 c是Brivanib(由Bristol—Myers Squibb公司研发);b和d是Triphendiol和e是Phenoxodiol(由Marshall Edwards公司研发);f、 g和h分别是由Celgene公司研发的沙利度胺、来那度胺和Pomalidomide ;i是由EliLilly公司石开发的Enzastaurin。 本专利技术还提供通式II的化合物,0、 ，OH》\0HII其中^选自具有以下结构的基团或其所有可能的可药用盐、异构体、晶型、水合物或溶剂化物。本专利技术还提供通式in的化合物R2vO\ ,O-R，々P\O 、0-R2III其中化选自具有以下结构的基团或其所有可能的可药用盐、异构体、晶型、水合物或溶剂化物本专利技术还提供通式IV的化合物 0、《0《HO O 0,,\0HIV其中R,选自具有以下结构的基团5 或其所有可能的可药用盐、异构体、晶型、水合物或溶剂化物。 优选的通式I化合物选自 (1) (R) -1- (4- (4-氟-2-甲基_1H_喷哚基_5_氧基)_5_甲基吡咯并 三嗪-6-基氧基)-丙-2-基磷酸； (2) (R)-(l-(4-(4-氟-2-甲基-lH-喷哚基-5-氧基)-5-甲基吡咯并三嗪-6-氧基)-丙基-2-氧基)甲基磷酸二钠盐； (3) (3-(l，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-2，6本文档来自技高网...
【技术保护点】
下述通式Ⅰ的化合物，或其可药用盐、晶型或水合物： ＊＊＊ Ⅰ 其中： Ｒ选自具有以下结构的基团： ＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：廖国超，孙玉琦，曲昌海，谢寅省，
申请(专利权)人：廖国超，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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