【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，涉及一类作为微管聚合抑制剂的联芳烃类化合物，特别是指联芳烃类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、微管在真核细胞中发挥着多种生物功能，如细胞分裂与增殖、细胞骨架的维持、细胞运动等，在肿瘤细胞中微管处于异常活化的状态，因此干扰微管的动态平衡成为肿瘤治疗的一种方法。根据作用方式的不同，微管靶向药物可以分为微管聚合促进剂(如紫杉醇)和微管聚合抑制剂(如长春新碱)，目前已有微管靶向药物上市，但是在临床使用过程中面临着毒副作用大、理化性质差、容易产生多药耐药等问题。秋水仙碱位点位于微管α、β蛋白交界处，秋水仙碱位点抑制剂属于微管聚合抑制剂，干扰微管的动态聚合，抑制细胞的有丝分裂；另外其还可以作为血管破坏剂，破坏肿瘤部位的血管，抑制氧气和营养成分到肿瘤部位的供应。同时秋水仙碱位点抑制剂对耐药肿瘤细胞仍具有抑制活性，目前多种结构类型如秋水仙碱衍生物、ca-4衍生物、查尔酮类似物等作为秋水仙碱位点抑制剂被研究报道(curr.med.chem.,2020,27(40):6787-6814)，但是到目前为止尚未有秋水仙碱位点抑制剂上市，因此研发秋水仙碱位点抑制剂对肿瘤治疗尤其是耐药肿瘤的治疗具有重要的现实意义。
技术实现思路
1、本专利技术公开了一类联芳烃类化合物，并提供了该类化合物的具体制备方法以及作为微管聚合抑制剂的药物应用。
2、为实现上述目的，本专利技术的技术方案是这样实现的：
3、联芳烃类化合物，其结构通式如式(ⅰ)所示：
5、其中，aromatic ring为任意取代的芳香环、任意取代的五元或六元芳杂环或任意取代的萘环中的任意一种。
6、进一步，所述联芳烃类化合物中aromatic ring为中的任意一种；其中r1为h、f、cl、br、ch3、ch2ch3、oh、och3、cf3、ocf3、cn、ch2oh、nh2、nhch3和n(ch3)2中的任意一种，r1为单取代、双取代、三取代中的任意一种。
7、进一步，所述联芳烃类化合物为以下结构化合物：
8、
9、上述联芳烃类化合物的制备方法为：
10、
11、其中，aromatic ring为任意取代的芳香环、任意取代的五元或六元芳杂环和任意取代的萘环中的任意一种。
12、具体制备步骤为：
13、(1)化合物ⅲ的制备
14、以化合物ⅱ为起始原料，与甘氨酸甲酯盐酸盐在碱性条件(碳酸钾或碳酸铯)下，乙腈或n,n-二甲基甲酰胺(dmf)为溶剂进行亲核反应生成化合物ⅲ；
15、(2)化合物ⅳ的制备
16、化合物ⅲ与sncl2发生还原反应，进一步发生成环反应生成化合物ⅳ；
17、(3)化合物ⅴ的制备
18、化合物ⅳ与3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯在dmap催化作用下，以无水四氢呋喃为溶剂，进行酰化反应生成化合物ⅴ；
19、(4)化合物ⅰ的制备
20、化合物ⅴ与芳香硼酸ⅵ在碱性条件(碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)和钯催化剂(pdcl2(dppf)、pd(oac)2或pd(pph3)4)的催化下，以1,4-二氧六环、四氢呋喃或乙二醇二甲醚为溶剂，进行铃木反应得到目标产物ⅰ。
21、所述步骤(4)中芳香硼酸ⅵ为2-噻吩硼酸、3-噻吩硼酸、呋喃-2-硼酸、呋喃-3-硼酸、2-羟基苯硼酸、3-羟基苯硼酸、4-羟基苯硼酸、2-羟甲基苯硼酸、3-羟甲基苯硼酸、4-羟甲基苯硼酸、2-氯苯硼酸、3-氯苯硼酸、4-氯苯硼酸、2-甲基苯硼酸、3-甲基苯硼酸、4-甲基苯硼酸、2-氰基苯硼酸、3-氰基苯硼酸、4-氰基苯硼酸、2-氟苯硼酸、3-氟苯硼酸、4-氟苯硼酸、2-甲氧基苯硼酸、3-甲氧基苯硼酸、4-甲氧基苯硼酸、苯硼酸、2-萘硼酸、1-萘硼酸和3,5-二氯苯硼酸中的任意一种。
22、一种药物组合物，包含上述的联芳烃类化合物及药学上可接受的载体。所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂、注射剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
23、当aromatic ring为中的任意一种，r1为h、f、cl、br、ch3、ch2ch3、oh、och3、cf3、ocf3、cn、ch2oh、nh2、nhch3和n(ch3)2中的任意一种，r1为单取代、双取代、三取代中的任意一种。联芳烃类化合物不仅仅局限于上述制备的化合物，其余在本专利技术中未列举出的联芳烃类化合物，依据药物化学中生物电子等排原理并根据分子对接结果分析也可以作用于秋水仙碱位点，用于微管聚合抑制剂。
24、本专利技术所述的通式(i)化合物及其立体异构体、水合物、溶剂合物或结晶在制备微管聚合抑制剂药物中的应用也在本专利技术的保护范围内。其中，微管聚合抑制剂为用于制备治疗恶性肿瘤的药物，所述的恶性肿瘤为宫颈癌、肝癌、肺癌、乳腺癌等。
25、本专利技术产生的有益效果是：
26、(1)本专利技术公开了一种通式(ⅰ)所示的联芳烃类化合物，其药理实验结果显示，本专利技术的化合物(ⅰ)对肿瘤细胞具有增殖抑制作用，通过抑制微管的聚合，干扰细胞的有丝分裂，将细胞阻滞在g2/m期。具体地，部分化合物呈现出纳摩尔级别的抑制作用，其中化合物ⅰ-2、ⅰ-4、ⅰ-5对两种肿瘤细胞(hela、hepg2)均呈现出较强的抑制活性，稍弱于阳性药colchicine和ca-4，优于dox。
27、(2)本专利技术公开的化合物可用于治疗微管过度活化导致的恶性肿瘤。
28、(3)本专利技术还公开了所述联芳烃类化合物的制备方法。
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1.联芳烃类化合物，其特征在于，结构通式如式(Ⅰ)所示：
2.根据权利要求1所述的联芳烃类化合物，其特征在于，所述aromatic ring为中的任意一种；其中R1为H、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OH、OCH3、CF3、OCF3、CN、CH2OH、NH2、NHCH3和N(CH3)2中的任意一种，R1为单取代、双取代、三取代中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的联芳烃类化合物，其特征在于，所述联芳香烃类化合物为以下结构化合物：
4.权利要求3所述联芳烃类化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
5.根据权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中生成化合物Ⅲ的具体步骤为：将化合物Ⅱ、甘氨酸甲酯盐酸盐与碱在溶剂中进行亲核反应生成化合物Ⅲ；步骤(3)中化合物Ⅴ的具体制备方法为：化合物Ⅳ与3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯在DMAP催化作用下，以无水四氢呋喃为溶剂，进行酰化反应生成化合物Ⅴ。
6.根据权利要求5所述化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中芳香硼酸Ⅵ为2-噻吩硼酸、3-噻吩硼酸、呋喃-
7.一种药物组合物，其特征在于：包含权利要求1-3任一项所述的联芳烃类化合物及药学上可接受的载体。
8.权利要求7所述的药物组合物在制备微管聚合抑制剂中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述微管聚合抑制剂为治疗恶性肿瘤的药物。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述恶性肿瘤为宫颈癌、肝癌、肺癌或乳腺癌。
...【技术特征摘要】
1.联芳烃类化合物，其特征在于，结构通式如式(ⅰ)所示：
2.根据权利要求1所述的联芳烃类化合物，其特征在于，所述aromatic ring为中的任意一种；其中r1为h、f、cl、br、ch3、ch2ch3、oh、och3、cf3、ocf3、cn、ch2oh、nh2、nhch3和n(ch3)2中的任意一种，r1为单取代、双取代、三取代中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的联芳烃类化合物，其特征在于，所述联芳香烃类化合物为以下结构化合物：
4.权利要求3所述联芳烃类化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
5.根据权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中生成化合物ⅲ的具体步骤为：将化合物ⅱ、甘氨酸甲酯盐酸盐与碱在溶剂中进行亲核反应生成化合物ⅲ；步骤(3)中化合物ⅴ的具体制备方法为：化合物ⅳ与3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯在dmap催化作用下，以无水四氢呋喃为溶剂，进行酰化反应生成化合物ⅴ。
6.根据权利要求5所述化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(4...
【专利技术属性】
技术研发人员：张亚宏，梁停停，张遵龙，王建红，齐建国，鲁露，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：
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