一种代谢稳定的抗耐药主蛋白酶抑制剂及其在制备抗病毒药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种代谢稳定的抗耐药主蛋白酶抑制剂及其在制备抗病毒药物中的应用。该主蛋白酶抑制剂中，基团C不仅能有效地与主蛋白酶的活性口袋结合，而且该结合主要依赖于主蛋白酶的第163位氨基酸位点；同时基团C较难被氧化，使得该主蛋白酶抑制剂既对突变株和野生株均能表现出基本一致的抑制活性，病毒不会对本发明专利技术的主蛋白酶抑制剂产生耐药性，而且耐受肝药酶代谢，具有优异的抗耐药活性和代谢稳定性，使用时无需配合使用肝药酶抑制剂，有利于减少服药带来的自身肝功能减退、毒副作用。此外，基团A不仅能进一步提升主蛋白酶抑制剂对主蛋白酶的抑制活性，还能增强主蛋白酶抑制剂的抗耐药活性和代谢稳定性；而B环主要起到进一步提升主蛋白酶抑制剂对主蛋白酶的抑制活性的作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药，具体涉及一种代谢稳定的抗耐药主蛋白酶抑制剂及其在制备抗病毒药物中的应用。

技术介绍

1、冠状病毒的主要蛋白水解酶(main protease，简称主蛋白酶mpro)是病毒复制过程中的关键酶，已有的研究发现，不同冠状病毒中主蛋白酶mpro的底物结合位点相同且十分保守，而宿主中则不存在mpro的同源蛋白，也没有蛋白酶对底物具有与mpro对底物相同的偏好，因此通过靶向抑制mpro的功能可以阻止传染性病毒颗粒的产生，从而减轻宿主感染冠状病毒后的症状。

2、按照抑制机制的不同，mpro的抑制剂可分为共价抑制剂和非共价抑制剂两类，其中，非共价抑制剂一般是以竞争性结合的方式结合到主蛋白酶的活性口袋中，而共价抑制剂则是共价结合到主蛋白酶的活性位点上；显然，共价抑制剂的靶向抑制能力理论上是相对较强的。

3、如公开号为cn 114681443a的中国专利技术专利申请公开了一系列含腈的抗病毒化合物，该系列化合物的结构式如下：

4、

5、这一系列化合物的结构中含有的γ内酰胺环先结合到主蛋白酶的活性口袋中，而后本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种代谢稳定的抗耐药主蛋白酶抑制剂，其特征在于，结构通式如下：

2.如权利要求1所述的代谢稳定的抗耐药主蛋白酶抑制剂，其特征在于，基团A中，所述的烃基、烃基醚、吲哚、C1-C7烃基、6元杂环基、C1-C14烃基或5-6元杂环基上的取代基选自氢、卤素、甲基、甲氧基、卤代甲基、卤代甲氧基。

3.如权利要求2所述的代谢稳定的抗耐药主蛋白酶抑制剂，其特征在于，基团A选自

4.如权利要求1所述的代谢稳定的抗耐药主蛋白酶抑制剂，其特征在于，R3选自R4选自

5.如权利要求1所述的代谢稳定的抗耐药主蛋白酶抑制剂，其特征在于，B环上的取代基选自氢、卤素...

【技术特征摘要】

1.一种代谢稳定的抗耐药主蛋白酶抑制剂，其特征在于，结构通式如下：

2.如权利要求1所述的代谢稳定的抗耐药主蛋白酶抑制剂，其特征在于，基团a中，所述的烃基、烃基醚、吲哚、c1-c7烃基、6元杂环基、c1-c14烃基或5-6元杂环基上的取代基选自氢、卤素、甲基、甲氧基、卤代甲基、卤代甲氧基。

3.如权利要求2所述的代谢稳定的抗耐药主蛋白酶抑制剂，其特征在于，基团a选自

4.如权利要求1所述的代谢稳定的抗耐药主蛋白酶抑制剂，其特征在于，r3选自r4选自

5.如权利要求1所述的代谢稳定的抗耐药主蛋白酶抑制剂，其特征在于，b环上的取代基选自氢、卤素、羟基、甲基、卤代甲基、甲氧基、卤代甲氧基、-c(ch3)3、-c(cd3)3。

6.如权利要求5所述的代谢稳定的抗耐药主蛋白酶抑制剂，其特征在于，b环选自

7.如权利要求1所述的代谢稳定的抗耐药主蛋白酶抑制剂，其特征在于，r5选自

8.如权利要求1所述的代谢稳定的抗耐药主蛋白酶抑制剂，其特征在于，基团c中，吡啶环...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆五元，罗赣，高西辉，
申请(专利权)人：上海市重大传染病和生物安全研究院，
类型：发明
国别省市：