【技术实现步骤摘要】
本文披露了用于制备8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮(在下文具有如下结构的化合物(i)：或化合物(i)的盐的方法。化合物(i)是一种fgfr抑制剂，并且因此可用于治疗由fgfr异常活性介导的疾病，如癌症，包括但不限于乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、非肌层浸润性膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、肺癌、鳞状非小细胞肺癌、胆管癌、尿路上皮癌、肾细胞癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠癌、肝癌、肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管癌、神经胶质瘤、胆管癌、8,11骨髓增生异常综合征、涉及fgfr易位/融合的骨髓增生性疾病、腺泡型横纹肌肉瘤、恶性横纹肌样瘤、胶质母细胞瘤、肌层浸润性膀胱癌或肾癌和前列腺癌。化合物(i)披露于2015年2月4日提交的pct申请号pct/us15/14460的实例6中。提供了有助于制备化合物(i)的大规模合成的方法。
技术介绍
技术实现思路
1、根据一个方面，提供了用于制...
【技术保护点】
1.一种制备具有化学式(I)的化合物的方法：
2.如权利要求1所述的方法，其中该方法包括用碱处理具有化学式(a)的化合物(其中X是消除反应条件下的离去基团)
3.如权利要求1所述的方法，其中该方法包括还原化合物(b)中的乙炔键
4.如权利要求1所述的方法，其中该方法包括用还原剂处理具有化学式(d)的化合物
5.如权利要求1所述的方法，其中该方法包括氯化具有化学式(d)的化合物
6.如权利要求1或2所述的方法，其中X是卤素、磷酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或1,1,1-三氟-N-[(三氟甲基)磺酸酯。
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【技术特征摘要】
1.一种制备具有化学式(i)的化合物的方法：
2.如权利要求1所述的方法，其中该方法包括用碱处理具有化学式(a)的化合物(其中x是消除反应条件下的离去基团)
3.如权利要求1所述的方法，其中该方法包括还原化合物(b)中的乙炔键
4.如权利要求1所述的方法，其中该方法包括用还原剂处理具有化学式(d)的化合物
5.如权利要求1所述的方法，其中该方法包括氯化具有化学式(d)的化合物
6.如权利要求1或2所述的方法，其中x是卤素、磷酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或1,1,1-三氟-n-[(三氟甲基)磺酸酯。
7.如权利要求1、2或6所述的方法，其中该反应在非质子极性有机溶剂中进行。
8.如权利要求7所述的方法，其中该碱是有机碱或无机碱。
9.如权利要求1或3所述的方法，其中该还原剂是林德拉催化剂。
10.如权利要求1或4的方法，其中该还原剂是硼氢化钠或i-prmgcl/thf/和有机酸或无机酸。
11.如权利要求1或5所述的方法，其中该氯化剂是n-氯代丁二酰亚胺、磺酰氯或硫酰氯。
12.如权利要求11所述的方法，其中该氯化剂是ncs，该反应在卤代烃中并在有机酸或有机碱存在下进行。
13.一种制备化合物(1)的方法：
14.如权利要求13所述的方法，其中步骤g在碱存在下并在极性有机溶剂中进行。
15.如权利要求13所述的方法，其中步骤h的过程在碱存在下并在极性有机溶剂中进行。
16.如权利要求13-15中任一项所述的方法，还包括使具有化学式(1)的化合物：
17.如权利要求16所述的方法，还包括用甲胺处理具有化学式(2)和/或(3)的化合物：
18.如权利要求17所述的方法，还包括除去化合物(4)的氨基保护基团“pg”
19.如权利要求18所述的方法，还包括使具有化学式(5)的化合物与具有化学式(i)的化合物反应，其中x是消除反应条件下的离去基团，并且lg是酰化反应条件下的离去基团或羟基基团
20.如权利要求18所述的方法，还包括使具有化学式(5)的化合物与具有化学式(ii)的炔烃反应，其中lg1是酰化条件下的离去基团或羟基基团，以得到具有化学式(b)的化合物。
21.一种制备具有化学式(d)的化合物的方法，包括使具有化学式(5)的化合物与具有化学式(iii)的化合物反应，其中lg是酰化反应条件下的离去基团
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【专利技术属性】
技术研发人员：J·朱，M·玛斯杰蒂扎德，
申请(专利权)人：普林斯匹亚生物制药公司，
类型：发明
国别省市：
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