一种新的前体药物制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种水溶性丙泊酚前体化合物的冻干制剂及制备方法。采用本发明专利技术的方法所得丙泊酚前体化合物的冻干制剂具有良好的水溶解性、稳定性及安全性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂技术，更具体地说，涉及一种丙泊酚水溶性前体化合物的冷冻干燥制剂及其制备方法。
技术介绍
成功地将药物输送给患者对治疗疾病极其重要，然而，许多具有生物活性的临床 药物却由于药物极低的水溶性使其应用受到限制。由于水溶性不佳，许多药物通常在共溶 剂或者在增溶剂的存在下配制，给临床使用造成了不便。 丙泊酚(2，6-二异丙基苯酚)为低分子量的苯酚衍生物，它用作催眠剂或镇静剂，经静脉注射目前已广泛的使用于麻醉或镇静的诱导和维持。其用作麻醉剂的优点包括经静脉给药、麻醉起效和消除迅速和比其它注射麻醉剂如巴比妥类的副作用少等。 尽管丙泊酚是一种优良的麻醉剂，但是它是一种水不溶性药物，很难将其直接配制成水溶液后供静脉注射。为解决丙泊酚的给药问题，药剂学家进行了大量的研究。最初使用可注射用的非离子表面活性剂CremophorEL对其增溶，制备1 %丙泊酚的水溶液，但是，已表明在静脉注射CremophorEL具有一些副作用，其中最主要的是过敏反应。 W096/32135中描述了包含丙泊酚与羟丙基P _环糊精包合复合物的药用组合物，制备成透明溶液的注射剂。国内亦有CN1625414A和CN1454085A两篇类似专利。羟丙基P _环糊精作为药用辅料具有良好的水溶性和增溶效果，作为直接用于静脉注射给药羟丙基e-环糊精却存在一定的安全性问题。 目前，丙泊酚上市产品的剂型主要为乳剂。通过使用植物油、乳化剂、附加成分 和毒性改进剂等将丙泊酚制备成乳剂，国外许多专利(US5， 714， 520 ;US 5， 731， 355 ;US 5，731，356;US 5， 908， 869)均有报道。成功上市的丙泊酚乳剂商品名为Diprivan，其处 方为0007] 丙泊酚 10mg/ml 豆油 100mg/ml 甘油 22. 5mg/ml 卵磷脂 12mg/ml EDTA-2Na 0.005% 普通乳剂为非均相液体制剂，属于热力学和动力学的不稳定体系；普通乳剂中药 物、豆油和卵磷脂在加工过程中的高温处理和液态形式长期贮存容易产生降解和氧化；长 期放置过程中乳滴粒子易于合并和出现粒径增大等现象。 作为脂肪乳剂，静脉给药也引起对患者不利的高甘油三酯血症，尤其长时期接受 输液的患者。同时脂肪乳剂更难以与其他静脉输注药物共用。该制剂的任何物理变化如脂 滴大小的变化都能导致药物的药理学性质改变和引起副作用如肺栓塞。 而脂肪乳中的脂肪类物质在液态环境中是微生物生长的良好基质，该制剂在贮存 和使用过程中存在着细菌和真菌污染的风险，同时该制剂呈浓厚的白色，也很难通过肉眼观察小瓶检测到细菌或真菌的污染以及其他的物理化学的变化。 另外，脂肪乳剂不能经受剧烈振摇和高低温贮存，这些均使得该产品在生产、运输 和贮存、使用过程中带来不便。因为上述原因，临床上需要安全的、能直接水溶的丙泊酚注射制剂。 专利国际申请W000/08033描述了一种水溶性和稳定的丙泊酚前药及其制备方法，该专利技术的水溶性前药的特点在于1-羟基被磷酰氧甲基醚基团取代，这使得丙泊酚在水中的溶解度大大增加。 丙泊酚水溶性前药(即1-羟基被磷酰氧甲基醚基团取代)进入人体后经内皮细 胞表面的碱性磷酸酯酶水解释放丙泊酚。该水溶性前药在水溶液中具有不稳定，在酸性至 中性条件下易水解，生成丙泊酚，丙泊酚容易被氧化生成相应的醌或者氢醌均是有害的物 质，这三种物质难溶于水，且均呈黄色。此外，该化合物在水溶液中在高温条件下不稳定，分 解成丙泊酚，不能耐受常规注射剂灭菌温度。 专利国际申请W003086413提供一种丙泊酚水溶性前药水溶液剂的制备方法，该 方法中添加了抗氧剂、pH缓冲剂和抗张剂等一系列辅料，制备过程需充氮进行保护。然而 该方法需要添加抗氧化剂，如亚硫酸钠、一硫代甘油等，缓冲剂选择枸橼酸缓冲液、tris缓 冲液等，这些添加剂对于注射用途存在着一定风险。并且该专利优选的抗氧化剂一硫代甘 油属于不常见的抗氧化剂，在高于药用浓度时被认为是毒性物质，且有突变性(见药用辅 料手册，第四版，[英]R.C.罗等编，郑俊民主译，2005年1月第一版，469页)，对人体存在 着一定的风险，在国内，并没有批准该辅料的药用生产和销售。另外，若该溶液剂的包装密 闭一旦破坏，则严重的影响该制剂的稳定性。 专利W02008045189提供了另外一种丙泊酚水溶性前药的处方，该处方指出丙泊 酚水溶性前药的水解与pH相关，在pH9-10之间，降解很小，选择TRIS缓冲液和碳酸钠作 为PH调节剂，即可保证封装在塑料包装也能稳定。但是在实际操作中，我们发现该处方不 能耐受高温高压灭菌，稳定性差，由于不能达到最终灭菌方式，因此无菌保证水平得不到保 证，并且大生产对生产条件和设备要求很高。 因此，现有的丙泊酚水溶性前药(即l-羟基被磷酰氧甲基醚基团取代)的水溶液 制剂都不是最安全和长期稳定的。本领域需要有这种能保持长期稳定并且安全性能高的制 剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是为解决丙泊酚的水溶性前体化合物在水系介质中不稳定的问题， 并提供一种丙泊酚水溶性前药(即l-羟基被磷酰氧甲基醚基团取代)的可供临床使用的 安全稳定的制剂，克服了现有技术中存在的不足。 本专利技术目的是提供一种安全稳定的注射用丙泊酚水溶性前药冷冻干燥制剂。 本专利技术的另一个目的是提供上述制剂的制备方法。 本专利技术的第三个目的是提供上述制剂的用途。 具体地说，本专利技术提供了一种注射用冷冻干燥制剂，其包含治疗上有效量的式I化合物和/或赋形剂 式I<formula>formula see original document page 5</formula> 这里，Z选自由氢、碱金属和胺所组成的组；而且，所述的制剂不含抗氧化剂和/或 缓冲剂。在本专利技术的实施方案中，所述式I化合物中的Z为钠或钾，优选地，Z为钠。 在一种本专利技术的优选实施方案中，本专利技术所提供的注射用冷冻干燥制剂，含有占 制剂总重量0 50重量％的赋形剂，优选地，含有占制剂总重量0 25重量％ (含25% ) 的赋形剂。 在一种本专利技术的优选实施方案中，本专利技术提供了一种注射用冷冻干燥制剂，其包 含占该制剂重量50-100重量％ (优选地，75-100重量％ )的式1化合物，和0-50重量％ (优选地，0_25重量％ )的赋形剂，而且，所述的制剂不含抗氧化剂和/或pH缓冲剂。 在本专利技术所提供的上述注射用冷冻干燥制剂中，所述的赋形剂选自由乳糖、甘露 醇、葡萄糖、水解明胶、山梨醇、门冬氨酸、丙氨酸、丝氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙 氨酸、组氨酸、缬氨酸、甘氨酸、盐酸半胱氨酸、盐酸精氨酸、氯化钠、氯化钙、蔗糖、果糖、枸 橼酸钠、磷酸钠盐(例如钾盐、钠盐或铵盐)所组成的组，可以是其中的一种，或者任意两种 或两种以上的混合物；特别优选地，所述赋性剂为甘露醇。 在本专利技术所提供的上述注射用冷冻干燥制剂中，其含水量《5%，优选地，含水量 《3%。 在一个优选实施方案中，利用冷冻干燥技术制造药物制剂，最终产品在真空状态 或者充氮状态压塞，药物以固体形式存在。 另一方面，本专利技术提供了上述冷冻干燥制剂的制备方法，包括如下步骤 a.按所述配方称量，将所述式I化合物溶解于注射用水，任选地再加入本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用冷冻干燥制剂，其包含治疗上有效量的式Ⅰ化合物和／或赋形剂：＊＊＊式Ⅰ这里，Ｚ选自由氢、碱金属和胺所组成的组；而且，所述的制剂不含抗氧化剂和／或缓冲剂。

【技术特征摘要】
一种注射用冷冻干燥制剂，其包含治疗上有效量的式I化合物和/或赋形剂式I这里，Z选自由氢、碱金属和胺所组成的组；而且，所述的制剂不含抗氧化剂和/或缓冲剂。F200910250194XC00011.tif2. 如权利要求1所述的制剂，所述式I化合物中的Z为钠或钾。3. 如权利要求1所述的制剂，所述式I化合物中的Z为钠。4. 如权利要求1至3中任一权利要求所述的制剂，包含占该制剂重量50-100重量％的 式I化合物，和0-50重量％的赋形剂，而且，所述的制剂不含抗氧化剂和/或缓冲剂。5. 如权利要求4所述的制剂，其中，赋形剂的含量优选为0 25重量％。6. 如权利要求1至3中任一权利要求所述的制剂，其中，所述的赋性剂选自由乳糖、甘 露醇、葡萄糖、水解明胶、山梨醇、门冬氨酸、丙氨酸、丝氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯 丙氨酸、组氨酸、缬氨酸、甘氨酸、盐酸半胱氨酸、盐酸精氨酸、氯化钠、氯化钙、蔗糖、果糖、 枸橼酸钠、磷酸钠盐所组成的组，为其中的一种，或者任选的两种或两种以上的混合物。7. 如权利要求5所述的制剂，其中，所述的赋形剂优选为甘露醇。8. 权利要求1至7中任一权利要求所述制剂的制备方法，包括如下步骤a....

【专利技术属性】
技术研发人员：李莉娥，李杰，陈顺，符义刚，
申请(专利权)人：宜昌人福药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：42[中国|湖北]