【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请属于医学领域。本申请特别涉及在患有神经退行性疾病、病症或状况的受试者用包含与免疫原性载体缀合的磷酸化tau(ptau)肽的组合物诱导针对tau蛋白的免疫反应的方法。
技术介绍
1、阿尔茨海默病(ad)是一种进行性衰弱性神经退行性疾病，其在世界范围内估计影响4400万人(alzheimers.net)。目前商业化的ad疗法旨在作用于临床症状，而不靶向导致疾病的致病过程(疾病修饰作用)。不幸的是，目前的疗法仅最低限度有效，并因此迫切需要开发和测试另外的预防性和治疗性措施。
2、阿尔茨海默病的标志性病理是细胞外斑块的积聚，所述细胞外斑块包含显著聚集的淀粉样β蛋白和过度磷酸化的tau蛋白的细胞内“缠结”或聚集体。导致这些蛋白的积聚的分子事件的表征不佳。对于淀粉样蛋白，有假说认为淀粉样蛋白前体蛋白的异常切割导致包含氨基酸1-42的易聚集片段的积聚。对于tau，有假说认为激酶、磷酸酶或两者的失调导致tau的异常磷酸化。一旦tau变得过度磷酸化，其就会失去有效结合和稳定微管的能力，而改为积聚在受影响的神经元的细胞质中。未结合和过度磷...
【技术保护点】
1.一种在有需要的人受试者中诱导针对Tau，优选磷酸化Tau和富集的成对螺旋细丝(ePHF)中的至少一种的抗体的方法，所述方法包括向所述人受试者施用包含药学上可接受的载体和每剂5μg至200μg的缀合物的组合物，所述缀合物具有以下式(I)的结构：
2.权利要求1的方法，其中所述载体为CRM197。
3.权利要求2的方法，其中所述Tau磷酸肽具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列。
4.权利要求3的方法，其中所述缀合物具有以下结构：
5.权利要求1至4中任一项的方法，其中所述组合物进一步包含至少一种佐剂。
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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种在有需要的人受试者中诱导针对tau，优选磷酸化tau和富集的成对螺旋细丝(ephf)中的至少一种的抗体的方法，所述方法包括向所述人受试者施用包含药学上可接受的载体和每剂5μg至200μg的缀合物的组合物，所述缀合物具有以下式(i)的结构：
2.权利要求1的方法，其中所述载体为crm197。
3.权利要求2的方法，其中所述tau磷酸肽具有seq id no:2的氨基酸序列。
4.权利要求3的方法，其中所述缀合物具有以下结构：
5.权利要求1至4中任一项的方法，其中所述组合物进一步包含至少一种佐剂。
6.权利要求5的方法，其中所述至少一种佐剂包含tlr9激动剂。
7.权利要求6的方法，其中所述tlr9激动剂为具有选自seq id no:14至seq id no:18的核苷酸序列的cpg寡核苷酸。
8.权利要求7的方法，其中所述cpg寡核苷酸具有seq id no:14的核苷酸序列。
9.权利要求5至8中任一项的方法，其中所述至少一种佐剂包含氢氧化铝。
10.一种在有需要的人受试者中诱导针对磷酸化tau和富集的成对螺旋细丝(ephf)中的至少一种的抗体的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含药学上可接受的载体、具有seq id no:14的核苷酸序列的cpg寡核苷酸和每剂5μg至200μg的缀合物的组合物，所述缀合物具有以下结构：
11.权利要求10的方法，其中所述组合物进一步包含氢氧化铝。
12.权利要求1至11中任一项的方法，其包括向所述人受试者施用包含每剂5μg、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、60μg、70μg、80μg、90μg、100μg、110μg、120μg、130μg、140μg、150μg、160μg、170μg、180μg、190μg或其间任何值的所述缀合物的所述组合物。
13.权利要求12的方法，其包括向所述人受试者施用包含每剂15μg的所述缀合物的所述组合物。
14.权利要求12的方法，其包括向所述人受试者施用包含每剂45-60μg，诸如45μg、50μg、55μg、60μg或其间任何值的所述缀合物的所述组合物。
15.权利要求12的方法，其包括向所述人受试者施用包含每剂120-150μg，诸如120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg或其间任何值的所述缀合物的所述组合物。
16.权利要求1至15中任一项的方法，其中所述组合物肌内施用。
17.权利要求1至15中任一项的方法，其中所述组合物皮下施用。
18.权利要求1-17中任一项的方法，其中所述抗体包含针对磷酸化tau(ptau)的igg抗体，所述igg抗体优选具有为安慰剂对照的至少50、60、70、80、90、100或更多倍的抗ptauigg滴度。
19.权利要求1-18中任一项的方法，其中所述抗体包含针对非磷酸化tau的igg抗体，所述igg抗体优选具有为安慰剂对照的至少50、60、70、80、90、100或更多倍的抗tau igg滴度。
20.权利要求1-19中任一项的方法，其中所述抗体包含针对富集的成对螺旋细丝(ephf)的igg抗体，所述igg抗体优选具有为安慰剂对照的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多倍的抗ephf igg滴度。
21.权利要求1-20中任一项的方法，其进一步包括在初始施用所述组合物之后4至12周，诸如8周，向所述受试者施用第二剂包含药学上可接受的载体和每剂5μg至200μg，诸如15μg或60μg的所述缀合物的组合物。
22.权利要求21的方法，其中施用所述第二剂组合物能够加强由所述组合物诱导的抗体反应，诸如包含抗ptau igg反应和/或抗ephf igg反应的抗体反应，优选如施用所述第二剂组合物之后至少2周测量的，所述抗体反应增加至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或更多。
23.权利要求21或22的方法，其进一步包括在初始施用所述组合物之后20至28周，诸如24周，向所述受试者施用第三剂包含药学上可接受的载体和每剂5μg至200μg，诸如15μg或60μg的所述缀合物的组合物。
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【专利技术属性】
技术研发人员：A·普法伊费尔，E·A·拉姆斯伯格，
申请(专利权)人：杨森制药公司，
类型：发明
国别省市：
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