【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文披露了金属富勒烯-抗体缀合物的用途和治疗增殖性疾病、特别是癌症的方法。实施例包括组合疗法及其与一种或多种特定的电离辐射疗法组合用于治疗癌症的用途，该组合疗法包括选择性靶向癌细胞的内嵌金属富勒烯-抗体缀合物。实施例还包括包含这样的组分的试剂盒以及用所述一种或多种组合疗法治疗增殖性疾病、特别是癌症的方法。
技术介绍
1、正常细胞通过高度受控地激活生长因子受体而增殖，而生长因子受体是由其各自的配体(例如生长因子受体酪氨酸激酶)所激活的。
2、癌细胞也通过激活生长因子受体而增殖，而癌细胞的增殖失去了正常增殖控制。失控可以由一系列因素引起，例如生长因子的自分泌、受体的表达增加、以及生长因子调节的生化途径的自主激活。
3、正常细胞通常具有均匀的球状细胞形状，具有单个细胞核、大的细胞质体积、受控的生长并且通常保持在其预期位置。另一方面，恶性细胞(例如癌细胞)具有不规则的细胞形状和大小、多个不规则形状的细胞核、小的细胞质体积和/或具有不受控的生长，例如，如图1中所描绘。
4、癌症是致人死亡的第二大病因，仅次于冠状动脉疾病。在全球范围内，每年有数百万人死于癌症或相关疾病。如美国癌症协会(american cancer society)报告，仅在美国，癌症每年造成超过500,000人死亡，同时每年有超过120万的新诊断病例。尽管心脏病导致的死亡人数已经大幅下降，但是据报告，癌症导致的死亡人数仍在不断增加。预计在未来几十年内，癌症将成为主要的死亡原因。
5、在世界范围内，若干种恶性肿瘤是主要的致命癌
6、在癌症中，从器官和实体组织产生的那些癌症被称为实体癌，例如结肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌，属于最常见鉴定的人类癌症。
7、2005年，估计全世界有2700万人患有癌症，并且510万人死于恶性肿瘤。每年新增病例超过一千万例，预期未来15年将增长50％。目前的癌症治疗通常局限于侵入性手术、辐射疗法和化学疗法，这些中的每一种都已知与严重的副作用、非特异性毒性和/或身体形象和/或生活质量的创伤性改变相关。癌症可能会对化学疗法产生抗性，这可能会进一步减少可选方式和成功的可能性。对某些类型癌症的诊断比对其他类型癌症的诊断更差，并且像肺癌或胰腺癌这样的一些癌症几乎总是致命的。此外，某些治疗成功率相对高的癌症(例如乳腺癌)的发病率也非常高，并且因此仍然是主要的杀手。
8、例如，在全球范围内，每年新增超过一百万例乳腺癌病例。用来治疗乳腺癌的治疗通常包括用辐射和化学疗法对乳腺组织和淋巴结进行最小到根治性的手术去除。局限性癌症的成功率相对良好，其中五年生存率约为50％。然而，对于几乎无法治愈的转移性癌症，预期平均生存期约为2年。尽管在药物和特殊治疗方面取得了改善，但是每年仍有近400,000名女性死于乳腺癌，这个数目是死于癌症的女性人数中最高的，超过了死于肺癌的人数。
9、肝癌是另一种预后不良的癌症，其中每年有超过五十万的新病例，并且由于治疗功效差，死亡的人数几乎与新病例数相同。肝细胞癌约占所有肝癌的80％，并且几乎无法治愈。五年生存率只有约10％，并且诊断后的生存期通常不到六个月。尽管手术切除病变组织可以是有效的，但是由于存在肝硬化，这对于大多数病例来说不是一个可选方式。
10、美国癌症协会对2021年美国膀胱癌的估计如下：膀胱癌新病例约83,730例(男性约64,280例，女性约19,450例)，并且约17,200例死于膀胱癌(男性约12,260例，女性约4,940例)。近年来，新膀胱癌的发病率和与膀胱癌相关的死亡率在女性中已经略有下降。在男性中，发病率一直在下降，但是死亡率一直是稳定的。目前的治疗包括血管内递送的化学疗法和使用卡介苗(bcg)疫苗的免疫疗法，卡介苗涉及结核分枝杆菌全身感染的另外的风险。尽管使用了这种侵袭性治疗方案，但是这些浅表乳头状肿瘤中的70％将会在长期的临床过程中复发，其中一些会进展为浸润性癌。
11、还有许多恶性肿瘤的实例，其中当前的治疗不能满足患者的需求，这是由于这些治疗缺乏疗效和/或因为这些治疗具有高发病率和严重的副作用。本文呈现的统计和一般数据很好地说明了对安全性和疗效特性更好的癌症治疗存在需要。
12、当前癌症治疗不充分的原因之一是这些治疗缺乏对受影响的组织和细胞的选择性。手术去除通常涉及去除明显正常的组织作为“安全界限”，这可能会增加发病率和并发症风险。手术去除还总是去除一些可能散布有肿瘤细胞的健康组织，该健康组织可能潜在地维持或恢复受影响的器官或组织的功能。此外，常规的辐射和化学疗法由于其非特异性作用方式，可能不仅杀死或损害肿瘤细胞或癌细胞，而且也可能杀死或损害许多正常细胞。这可能导致严重的副作用，例如严重恶心、体重减轻和脱发等，以及增加日后发生继发性癌症的风险。对癌细胞的选择性更高的治疗将使正常细胞不受伤害，从而改善结果、副作用特性和生活质量，并且这是该领域目前面临的最大挑战之一。
13、通过使用对仅存在于或主要存在于癌细胞上的分子具有特异性的抗体，可以改善癌症治疗的选择性。这样的抗体可用于调节免疫系统并且增强患者自身免疫系统对癌症的识别和破坏，以及阻断或改变靶分子以及进而癌细胞的功能。抗体也可以用于靶向药物、基因、毒素或其他与癌细胞医学相关的分子。
14、辐射疗法
15、辐射疗法或放射疗法是电离辐射的医学用途，通常作为癌症治疗的一部分，用来控制或杀死恶性细胞。辐射疗法可以治愈多种类型的癌症，并且可以用作治愈性疗法的一部分，用来防止手术去除原发性恶性肿瘤后的肿瘤复发。辐射疗法通常在选定的癌症的化学疗法之前、期间和之后使用。
16、由于辐射疗法控制细胞生长的能力，其通常应用于癌性肿瘤。电离辐射通过破坏暴露的组织的dna而起作用，导致细胞死亡。正常组织(例如为了治疗肿瘤，辐射必须穿过的皮肤或器官)也会接受辐射剂量，从而导致细胞损伤和死亡，这有时会导致严重的副作用。
17、缺氧肿瘤细胞对辐射和现有的化学疗法技术具有抗性。与癌性肿瘤相反的是，正常组织没有任何缺氧细胞。因此，当通过引入辐射增敏剂增强肿瘤中缺氧细胞的辐射敏感性时，用于治疗癌症的放射疗法更有效。已经尝试使用不同的化合物(例如辐射增敏剂)来提高细胞的辐射敏感性，但是结果好坏参半，并且为了在选择性攻击癌细胞的同时最小化辐射疗法的副作用，仍然有许多挑战要克服。
18、在大多数经历放射疗法的患者病例中，分布在不同的阶段中旨在产生细胞杀伤而向靶区域辐射的40–60gy级别的剂量本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有式(I)的内嵌金属富勒烯-抗体缀合物，
2.如权利要求1所述的金属富勒烯-抗体缀合物，其中Ab是选自包含嵌合抗体、CDR接枝抗体、人源化抗体或重组人抗体的组的细胞结合剂，更优选地，Ab特异性结合肿瘤相关抗原或细胞表面受体。
3.如权利要求1所述的金属富勒烯-抗体缀合物，其中Ab选自癌症学中使用的抗体或抗体片段的组，这些抗体或抗体片段靶向：HER2、HER2、HER3、HER4、CD 52、VEGF(血管内皮生长因子)、EGFR(表皮生长因子受体)、CD11a、CCR4(趋化因子C-C受体4)、CD 105、CD 123、CD137、CD 19、CD 22、CD 23、CD 3、CD 30、CD 38、CD 4、CD 40、CD 55SC-1、CD 56、CD 6、CD 74、CD 80、CS1(细胞表面糖蛋白1)、CTLA4(细胞毒性T淋巴细胞抗原4，也称为CD152)、DR5(死亡受体5)、Ep-CAM(上皮细胞粘附分子)、叶酸受体α、神经节苷脂GD2、神经节苷脂GD3、GPNMB、糖蛋白NMB、HGF/SF(肝细胞生长因子/分散因子)、IG
4.如权利要求2所述的金属富勒烯-抗体缀合物，其中该抗体选自EGFR、HER2、HER3和HER4结合抗体中的一种或多种。
5.如权利要求2所述的金属富勒烯-抗体缀合物，其中该抗体选自迪妥昔珠单抗、伐利苏单抗和曲妥珠单抗中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的金属富勒烯-抗体缀合物，其中M选自钬、镥和钪中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的金属富勒烯-抗体缀合物，其中该增殖性疾病是癌症。
8.如权利要求7所述的金属富勒烯-抗体缀合物，其中该癌症的类型选自以下中的一种或多种：肺癌、前列腺癌、头颈癌、胰腺癌、结肠癌/结直肠癌、膀胱癌、甲状腺癌、乳腺癌细胞、肝癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌细胞、肾癌、脑癌或黑素瘤。
9.如权利要求1所述的金属富勒烯-抗体缀合物，其中该低水平的电离辐射的范围是从约0.02mGy至约60Gy。
10.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的金属富勒烯-抗体缀合物，以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或媒介物。
11.如权利要求10所述的药物组合物，该药物组合物呈适合于口服施用、静脉内施用、局部施用、通过吸入施用、或经由栓剂施用的形式。
12.如权利要求1所述的金属富勒烯-抗体缀合物，其进一步包含另外的治疗剂。
13.一种治疗细胞增殖相关的障碍或疾病的方法，该方法包括
14.如权利要求13所述的方法，其中Ab是选自包含嵌合抗体、CDR接枝抗体、人源化抗体或重组人抗体的组的细胞结合剂，更优选地，Ab特异性结合肿瘤相关抗原或细胞表面受体。
15.如权利要求14所述的方法，其中Ab选自癌症学中使用的抗体或抗体片段的组，这些抗体或抗体片段靶向：HER2、HER2、HER3、HER4、CD 52、VEGF(血管内皮生长因子)、EGFR(表皮生长因子受体)、CD11a、CCR4(趋化因子C-C受体4)、CD 105、CD 123、CD 137、CD 19、CD 22、CD 23、CD 3、CD 30、CD 38、CD4、CD 40、CD 55SC-1、CD 56、CD 6、CD 74、CD 80、CS1(细胞表面糖蛋白1)、CTLA4(细胞毒性T淋巴细胞抗原4，也称为CD152)、DR5(死亡受体5)、Ep-CAM(上皮细胞粘附分子)、叶酸受体α、神经节苷脂GD2、神经节苷脂GD3、GPNMB、糖蛋白NMB、HGF/SF(肝细胞生长因子/分散因子)、IGF-1(胰岛素样生长因子)、IGF1-受体(胰岛素样生长因子-1受体)、IL 13(白...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种具有式(i)的内嵌金属富勒烯-抗体缀合物，
2.如权利要求1所述的金属富勒烯-抗体缀合物，其中ab是选自包含嵌合抗体、cdr接枝抗体、人源化抗体或重组人抗体的组的细胞结合剂，更优选地，ab特异性结合肿瘤相关抗原或细胞表面受体。
3.如权利要求1所述的金属富勒烯-抗体缀合物，其中ab选自癌症学中使用的抗体或抗体片段的组，这些抗体或抗体片段靶向：her2、her2、her3、her4、cd 52、vegf(血管内皮生长因子)、egfr(表皮生长因子受体)、cd11a、ccr4(趋化因子c-c受体4)、cd 105、cd 123、cd137、cd 19、cd 22、cd 23、cd 3、cd 30、cd 38、cd 4、cd 40、cd 55sc-1、cd 56、cd 6、cd 74、cd 80、cs1(细胞表面糖蛋白1)、ctla4(细胞毒性t淋巴细胞抗原4，也称为cd152)、dr5(死亡受体5)、ep-cam(上皮细胞粘附分子)、叶酸受体α、神经节苷脂gd2、神经节苷脂gd3、gpnmb、糖蛋白nmb、hgf/sf(肝细胞生长因子/分散因子)、igf-1(胰岛素样生长因子)、igf1-受体(胰岛素样生长因子-1受体)、il 13(白介素-13)、il 6(白介素-6)、il-6r(白介素-6受体)、免疫显性真菌抗原热休克蛋白90(hsp90)、整合素α5β3、mhc(主要组织相容性复合体)ii类、mn-抗原(也称为g250抗原)、muc1、pd-1(程序性死亡受体1)、pigf(胎盘生长因子)、pdgfra(血小板源性生长因子受体α)、前列腺特异性膜抗原(psma)、pthrp(甲状旁腺激素相关蛋白)、cd200受体、核因子κb配体受体激活剂(rankl)、鞘氨醇-1-磷酸酯(sip)、tgfβ(转化生长因子β)、trail(肿瘤坏死因子(tnf)相关凋亡诱导配体)受体1、肿瘤坏死因子受体2、血管内皮生长因子受体2(vegfr-2)、cd 33、cd 20、ca125(癌症抗原125)或表皮生长因子受体。
4.如权利要求2所述的金属富勒烯-抗体缀合物，其中该抗体选自egfr、her2、her3和her4结合抗体中的一种或多种。
5.如权利要求2所述的金属富勒烯-抗体缀合物，其中该抗体选自迪妥昔珠单抗、伐利苏单抗和曲妥珠单抗中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的金属富勒烯-抗体缀合物，其中m选自钬、镥和钪中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的金属富勒烯-抗体缀合物，其中该增殖性疾病是癌症。
8.如权利要求7所述的金属富勒烯-抗体缀合物，其中该癌症的类型选自以下中的一种或多种：肺癌、前列腺癌、头颈癌、胰腺癌、结肠癌/结直肠癌、膀胱癌、甲状腺癌、乳腺癌细胞、肝癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌细胞、肾癌、脑癌或黑素瘤。
9.如权利要求1所述的金属富勒烯-抗体缀合物，其中该低水平的电离辐射的范围是从约0.02mgy至约60gy。
10.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的金属富勒烯-抗体缀合物，以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或媒介物。
11.如权利要求10所述的药物组合物，该药物组合物呈适合于口服施用、静脉内施用、局部施用、通过吸入施用、或经由栓剂施用的形式。
12.如权利要求1所述的金属富勒烯-抗体缀合物，其进一步包含另外的治疗剂。
13.一种治疗细胞增殖相关的障碍或疾病的方法，该方法包括
14.如权利要求13所述的方法，其中ab是选自包含嵌合抗体、cdr接枝抗体、人源化抗体或重组人抗体的组的细胞结合剂，更优选地，ab特异性结合肿瘤相关抗原或细胞表面受体。
15.如权利要求14所述的方法，其中ab选自癌症学中使用的抗体或抗体片段的组，这些抗体或抗体片段靶向：her2、her2、her3、her4、cd 52、vegf(血管内皮生长因子)、egfr(表皮生长因子受体)、cd11a、ccr...
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