【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种生物素受体靶向的谷胱甘肽响应的光动力治疗-化疗联用的药物，以及该药物的制备方法和应用。
技术介绍
1、根据卫生部信息中心发布的第三次全国死因调查主要状况显示，恶性肿瘤已经成为我国居民最主要的死亡原因之一，占死亡总数的22.45％，对人类身体健康存在着巨大威胁。化疗是临床上治疗肿瘤的方式之一，但临床使用的化疗药物大多受到药物本身的强毒副作用和选择性差的限制。作为一种新型的微创肿瘤治疗方法，光动力疗法(pdt)通过光照使光敏剂发生光化学反应，产生高毒性活性氧(ros)来破坏病变组织，具有毒副作用低、无耐药性、选择性高等优点。但其治疗效果受到外部激发光穿透能力与实体瘤内低氧浓度的限制。因此，将光动力治疗与化疗进行结合来克服其在肿瘤复杂环境中的低疗效、化疗药物的耐药和强毒副作用的缺点，有望实现光动力治疗与化疗的协同增效。
2、喜树碱(cpt)是一类从中药喜树中分离出具有天然抗肿瘤性的成分，主要选择性地与拓扑异构酶i(topoisomerase,topo i)结合并阻止dna链的重新连接，从而有效抑制肿瘤细胞的增殖。尽管包括羟基喜树碱(hcpt)、sn-38和伊立替康(cpt-11)在内的cpt及其衍生物在治疗肿瘤方面运用广泛，但cpt及其衍生物仍存在选择性差、半衰期短以及靶向作用差等缺点，在杀死肿瘤细胞的同时也会破坏正常细胞功能。现阶段，随着一些新剂型包括脂质体、胶束、脂质纳米粒以及前药等递药系统研究的深入，可以较好地解决以上弊端。
3、配体靶向药物传递系统(ligand-drug
技术实现思路
1、本专利技术的目的是在现有技术的基础上，提供一种生物素受体靶向的谷胱甘肽响应的光动力治疗-化疗联用药物。
2、本专利技术的第二个目的是提供上述药物tbbs-cpt的制备方法。
3、本专利技术的第三个目的是提供上述药物tbbs-cpt在制备作为谷胱甘肽响应的光动力治疗-化疗联用药物方面的应用，特别是通过产生活性氧与释放出的喜树碱协同作用杀伤肿瘤细胞。
4、本专利技术的技术方案如下：
5、一种生物素受体靶向的谷胱甘肽响应的光动力治疗-化疗联用药物，其中，药物的结构式如下所示：
6、
7、与正常细胞微环境不同，肿瘤微环境具有低ph、乏氧、谷胱甘肽(gsh)过表达和多种酶代谢紊乱等特点。肿瘤细胞内的gsh浓度比正常细胞内的浓度高至少4倍，一些耐药肿瘤细胞中的gsh浓度甚至要高出10倍，导致肿瘤组织通常表现出比正常组织较高的还原性。两种细胞中还原性gsh浓度的差异会使还原响应型的二硫键和二硒键等化学键仅在肿瘤细胞中裂解，而不在正常细胞中无差别地裂解。因此，本专利技术以择肿瘤微环境中高表达的gsh作为生物靶标及触发因子，选择性激活蓄积于肿瘤部位的化学键，实现肿瘤响应性靶向治疗，减小对正常组织的损伤。
8、在设计光敏剂tbbs时，在分子中同时引入了生物素结构与吡啶盐结构，使其能够靶向生物素受体过表达的肿瘤细胞且定位于肿瘤细胞线粒体，提高其对肿瘤细胞的选择性。tbbs-cpt在未被谷胱甘肽裂解和黑暗条件下毒性较低，但当处于高浓度的谷胱甘肽条件下时，二硫键被谷胱甘肽刺激断裂，释放出化疗药物喜树碱和光敏剂tbbs，原位发挥化疗作用和光动力治疗作用。
9、本专利技术提及的含有二硫键的链一种常用的谷胱甘肽(gsh)敏感的可裂解连接子，其结构式如下：
10、
11、本专利技术所涉及的具有光动力治疗(pdt)效果的光敏剂tbbs，其结构式如下：
12、
13、在本专利技术中，药物tbbs-cpt的制备方法，其合成路线如下
14、
15、
16、在一种优选方案中，药物tbbs-cpt的制备方法，它包括如下步骤：
17、(1)在pd(pph3)4存在的条件下，5-溴-2-噻吩乙腈与4-吡啶硼酸频哪醇酯在50-120℃进行化学反应，制备化合物1；
18、(2)dmf与三氯氧磷在0℃反应后，再加入3-甲氧基三苯基胺继续在40-80℃进行化学反应，制备化合物2；
19、(3)化合物2与溴化硼在-10-10℃进行化学反应，制备化合物3；
20、(4)化合物1与化合物3在40-80℃进行化学反应，制备化合物4；
21、(5)在4-二甲氨基吡啶和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐存在的条件下，化合物4与d-生物素进行化学反应，制备化合物5；
22、(6)在4-二甲氨基吡啶和三光气存在的条件下，化合物cpt与双(2-羟基乙基)二硫醚，进行化学反应，制备化合物6；
23、(7)在4-二甲氨基吡啶和三光气存在的条件下，化合物6与2-碘乙醇进行化学反应，制备化合物7；
24、(8)化合物5与化合物7在50-100℃进行化学反应，制备化合物tbbs-cpt。
25、对于本专利技术而言，在步骤(1)中，反应温度为50-120℃，在一种优选方案中，反应温度为50-70℃，进一步地，反应温度为60℃。
26、在步骤(1)中，5-溴-2-噻吩乙腈与4-吡啶硼酸频哪醇酯的摩尔比为1:1.0-2.0，优选为1:1.2。
27、在步骤(1)中，5-溴-2-噻吩乙腈与pd(pph3)4的摩尔比为1:0.05-0.15，优选为1:0.1。
28、对于本专利技术而言，在步骤(2)中，反应温度为40-80℃，在一种优选方案中，反应温度为50-70℃，进一步地，反应温度为60℃。
29、在步骤(2)中，3-甲氧基三苯基胺与三氯氧磷的质量体积比为1:0.5-1.0g/ml，优选为1:0.8g/ml。
30、对于本专利技术而言，在步骤(3)中，反应温度为-10-10℃，在一种优选方案中，反应温度为-5-5℃，进一步地，反应温度为0℃。
31、在步骤(3)中，化合物2与溴化硼的摩尔比为1:1.0-2.0，优选为1:1.5。
32、对于本专利技术而言，在本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种生物素受体靶向的谷胱甘肽响应的光动力治疗-化疗联用药物，其特征在于，所述药物的结构式如下所示：
2.权利要求1所述的药物的制备方法，其特征在于，其合成路线如下:
3.根据权利要求2所述的药物的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：
4.根据权利要求3所述的药物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应温度为50-70℃，优选为60℃；所述5-溴-2-噻吩乙腈与4-吡啶硼酸频哪醇酯的摩尔比为1:1.0-2.0，优选为1:1.2；所述5-溴-2-噻吩乙腈与Pd(PPh3)4的摩尔比为1:0.05-0.15，优选为1:0.1。
5.根据权利要求3所述的药物的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，反应温度为50-70℃，优选为60℃；所述3-甲氧基三苯基胺与三氯氧磷的质量体积比为1:0.5-1.0g/ml，优选为1:0.8g/ml；在步骤(3)中，反应温度为-5-5℃，优选为0℃；
6.根据权利要求3所述的药物的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，反应温度为60-80℃，优选为70℃；所述化合物1与化合物3的摩尔比为
7.根据权利要求3所述的药物的制备方法，其特征在于，在步骤(6)中，化合物CPT与双(2-羟基乙基)二硫醚的摩尔比为1:1-3，优选为1:2；化合物CPT与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:3-6，优选为1:4；化合物CPT与三光气的摩尔比为1:0.6-1.0，优选为1:0.6；在步骤(7)中，化合物6与2-碘乙醇的摩尔比为1:4-6，优选为1:5；化合物6与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:3-6，优选为1:4；化合物6与三光气的摩尔比为1:0.6-1.0，优选为1:0.6。
8.根据权利要求3所述的药物的制备方法，其特征在于，在步骤(8)中，反应温度为80-100℃，优选为90℃；化合物5与化合物7的摩尔比为1:0.8-1.2，优选为1:1。
9.权利要求1所述的药物在制备作为谷胱甘肽响应的光动力治疗-化疗联用药物方面的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的药物通过产生活性氧与释放出的喜树碱协同作用杀伤肿瘤细胞。
...【技术特征摘要】
1.一种生物素受体靶向的谷胱甘肽响应的光动力治疗-化疗联用药物，其特征在于，所述药物的结构式如下所示：
2.权利要求1所述的药物的制备方法，其特征在于，其合成路线如下:
3.根据权利要求2所述的药物的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：
4.根据权利要求3所述的药物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应温度为50-70℃，优选为60℃；所述5-溴-2-噻吩乙腈与4-吡啶硼酸频哪醇酯的摩尔比为1:1.0-2.0，优选为1:1.2；所述5-溴-2-噻吩乙腈与pd(pph3)4的摩尔比为1:0.05-0.15，优选为1:0.1。
5.根据权利要求3所述的药物的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，反应温度为50-70℃，优选为60℃；所述3-甲氧基三苯基胺与三氯氧磷的质量体积比为1:0.5-1.0g/ml，优选为1:0.8g/ml；在步骤(3)中，反应温度为-5-5℃，优选为0℃；
6.根据权利要求3所述的药物的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，反应温度为60-80℃，优选为70℃；所述化合物1与化合物3的摩尔比为1:0.8-1.2，优选为1:1；在步骤(5)中，化合物4与d-生物素的摩尔比为1:1.0-2.0...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄统辉，袁家英，莫春伟，戴颖，宛雨馨，匡思颖，
申请(专利权)人：徐州医科大学，
类型：发明
国别省市：
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