抑制KIF18A的化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；该化合物具有较好的KIF18A抑制作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，具体地，本专利技术涉及到一种抑制kif18a的化合物及其用途。

技术介绍

1、kif18a是一种有丝分裂驱动蛋白，在细胞分裂过程中调节染色体定位，在一部分人类癌症中过表达。具有染色体不稳定性(cin)特征的tp53突变不稳定非整倍体癌细胞依赖kif18a运动活性来阻止致死性多极细胞分裂。kif18a基因属于驱动蛋白-8亚家族并且是一个正端定向马达。kif18a被认为影响着丝粒微管的正端的动力学以控制正确的染色体定位和纺锤体张力。人kif18a的耗尽在hela宫颈癌细胞中导致更长的纺锤体，在中期增加的染色体振荡(chromosome oscillation)以及有丝分裂纺锤体组装检查点的激活(mi mayret al，current biology[当代生物学]17,488-98,2007)。kif18a在多种类型的癌症中过表达，包括但不限于结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、子宫颈癌和卵巢癌。此外，在癌细胞系中，基因缺失或敲除或kif18a抑制影响有丝分裂纺锤体装置。特别地，已发现抑制kif18a来诱导有丝分本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种如式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：

2.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R15i和R15j中的每一个为H、卤素、C1-6烷基或C1-4卤代烷基；并且R15a和R15b对中的每一个与它们各自附接的碳原子组合形成螺接到Rx环的饱和3元、4元或5元单环；其中所述环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子。

3.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互...

【技术特征摘要】

1.一种如式i所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：

2.如权利要求1所述的式i所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述r15c、r15d、r15e、r15f、r15g、r15h、r15i和r15j中的每一个为h、卤素、c1-6烷基或c1-4卤代烷基；并且r15a和r15b对中的每一个与它们各自附接的碳原子组合形成螺接到rx环的饱和3元、4元或5元单环；其中所述环含有0、1、2或3个n原子和0、1或2个选自o和s的原子。

3.如权利要求1所述的式i所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述r15c、r15d、r15i和r15j中的每一个为h、甲基或乙基；并且r15a和r15b对中的每一个与它们各自附接的碳原子组合形成螺接到rx环的环丙基、环丁基或环戊基。

4.如权利要求1所述的式i所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述基团为

5.如权利要求1所述的式i所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述r3为氢或甲基。

6.如权利要求1所述的式i所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：

7.如权利要求1所述的式i所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述r2为基团-y-r13，其中y为键、-nh-、-nh-(ch2)0-4-、-o-(ch2)0-4-、-s-、-s＝o-、-s(＝o)2-、-s(＝o)(＝nh)-、-so2nh-、-c(＝o)-；

8.如权利要求1或权利要求6中任一项所述的式i所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述r2选自：

9.如权利要求1或权利要求6中任一项所述的式i所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、...

【专利技术属性】
技术研发人员：张学军，臧杨，李群，王猛，叶大炳，卓君明，李莉娥，杨俊，
申请(专利权)人：武汉人福创新药物研发中心有限公司，
类型：发明
国别省市：