【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药合成，尤其涉及肿瘤微酸环境可激活的近红外光敏剂及其制备方法与应用。
技术介绍
1、癌症具有较高的发病率和死亡率，严重危害着人们的生命健康。光动力治疗(photodynamic therapy,pdt)是一种新兴的肿瘤治疗方案，它是利用光敏剂将激光能量转移给肿瘤溶解氧，产生具有细胞毒性的单线态氧，从而达到杀死肿瘤细胞的目的。这种光控疗法具有如下优点：(1)组织创伤很小：通过光照治疗，具有非侵袭性；借助光纤、内窥镜和其他介入技术，还可将激光引导到体内深部进行治疗，避免了开胸、开腹等手术造成的创伤和痛苦。(2)时空选择性高，系统毒性低微：进入组织的光敏药物，只有达到一定浓度并受到足量光照射，才会引发光动力反应而杀伤靶向细胞，未受到光照射的部分并不产生这种杀伤反应，对其他部位的器官组织损伤小，也不影响造血功能，所以这种可选择性地、只对病变组织进行局部光照的治疗方式，其系统性毒副作用较低，这是许多其他治疗手段难以实现的。(3)适用性好：不同类型的肿瘤细胞对放疗化疗的敏感性有较大差异，所以应用受限，而光动力治疗对不同细胞类型的病灶组织都有效，适用范围广。(4)可重复治疗：肿瘤细胞对光敏药物无耐药性，病人也不会因多次治疗而增加毒性反应，所以可以重复治疗。
2、目前，临床上使用的光敏剂主要为卟啉衍生物，这类光敏剂主要存在以下问题：(1)光敏剂药物的全身散漫分布，使得药物在正常组织中也过量蓄积，引发皮肤光毒性等影响病人生活质量的临床副反应。例如，是近年来临床上使用最广泛的光敏剂药物之一，主要成分为血卟啉的衍生物，
3、因此，现有技术还有待于改进和发展。
技术实现思路
1、鉴于上述现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供肿瘤微酸环境可激活的近红外光敏剂及其制备方法与应用，旨在解决现有光敏剂皮肤光毒性高，治疗深度浅以及活性氧产率低的问题。
2、本专利技术的技术方案如下：
3、本专利技术的第一方面，提供一系列肿瘤微酸环境可激活的近红外光敏剂，具有式(i)～式(vi)任一所示的化学结构式：
4、
5、其中，r1为h、f、cl、br或i原子，r2为-oh、-nh2、a为自消去基团，b为生物标志物响应性基团。
6、本专利技术所提供的光敏剂以花菁/半花菁为母体结构，在吲哚氮原子邻位引入醚氧键作为酸响应基团。通过r1取代不同卤素(氟、氯、溴和碘)原子调节光敏剂分子产生活性氧的能力。针对半花菁骨架，除酸响应基团外，在光敏剂分子的一端连接r2基团(羟基、氨基或具有生物标志物响应性的基团)。其中，式(i)～式(iii)的花菁分子骨架具有高的摩尔吸光系数及近红外光敏特性，且吲哚结构的正电荷使得其易于靶向线粒体。式(iv)～式(vi)的半花菁分子骨架作为花菁分子的变体，具有与花菁分子非常相似的光物理与光化学性质，但具有更高的光稳定性与结构可修饰性。酸响应基团的-oh在吲哚氮原子邻位以醚氧键形成闭环结构，光敏剂处于未激活的状态，在近红外区无吸收与荧光，无近红外光动力治疗效果；但是在肿瘤微酸环境中被激活后，酸响应基团形成的醚氧键断裂，形成开环结构，分子恢复经典花菁/半花菁结构，可产生强烈的近红外区吸收与荧光，且具有近红外光动力治疗效果。光敏剂中r1取代的不同卤素原子在分子光敏过程中具有不同的原子效应，从而获得较高的活性氧产率。半花菁骨架中引入的r2生物标志物响应基团，与酸响应基团配合，获得了具有更高肿瘤选择性的双响应光敏剂分子。
7、需要说明的是，光敏剂化学结构式中的均为吲哚结构，三者在本专利技术中可以互相等同替换，但由于分子骨架的共轭程度依次增加，其吸收和发射波长也依次增加。
8、可选地，所述自消去基团a为
9、可选地，所述生物标志物响应性基团b为：
10、
11、可选地，式(i)～式(vi)所示的光敏剂在微酸环境激活后，具有依次对应的式(i’)～式(vi’)所示结构：
12、
13、可选地，所述的肿瘤微酸环境可激活的近红外光敏剂具有如下所示结构式：
14、
15、本专利技术中所述肿瘤微酸环境可激活的近红外光敏剂分子或其药学上可接受的对映异构体、非对映异构体、互变异构体在制备光敏剂分子中的应用也在本专利技术的保护范围内。
16、本专利技术的第二方面，提供一种所述的肿瘤微酸环境可激活的近红外光敏剂制备方法，包括步骤：
17、步骤s1、式1所示化合物1和式4所示化合物4发生缩合反应，得到式6所示化合物6；
18、或式2所示化合物2和式4所示化合物4发生缩合反应，得到式7所示化合物7；
19、或式3所示化合物3和式4所示化合物4发生缩合反应，得到式8所示化合物8；
20、或式1所示化合物1和式5所示化合物5发生缩合反应，得到式9所示化合物9；
21、或式2所示化合物2和式5所示化合物5发生缩合反应，得到式10所示化合物10；
22、或式3所示化合物3和式5所示化合物5发生缩合反应，得到式11所示化合物11；
23、步骤s2、化合物6在碱性条件下依次发生酯水解反应和闭环反应，即得到如式(i)所示的肿瘤微酸环境可激活的近红外光敏剂；
24、或化合物7在碱性条件下依次发生酯水解反应和闭环反应，即得到如式(ii)所示肿瘤微酸环境可激活的近红外光敏剂；
25、或化合物8在碱性条件下发生闭环反应，即得到如式(iii)所示肿瘤微酸环境可激活的近红外光敏剂；
26、或化合物9在碱性条件下依次发生酯水解反应和闭环反应，即得到如式(iv)所示肿瘤微酸环境可激活的近红外光敏剂；
27、或化合物10在碱性条件下依次发生酯水解反应和闭环反应，即得到如式(v)所示肿瘤微酸环境可激活的近红外光敏剂；
28、或化合物11在碱性条件下发生闭环反应，即得到如式(vi)所示肿瘤微酸环境可激活的近红外光敏剂。
29、其中，化合物1～化合物11的结构式如以下式1～式11所示：
30、
31、可选地，步骤s1中所述缩合反应的温度为50～100℃，所述缩合反应的时间为2～12h。
32、可选地，步骤s1中缩合反应中采用的溶剂为乙酸酐、无水甲醇，无水乙醇和无水n，n-二甲基甲酰胺中的一种或多种，可选用的活化剂为乙酸钠、乙酸钾、碳酸钾和碳本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种肿瘤微酸环境可激活的近红外光敏剂，其特征在于，具有式(I)～式(VI)任一所示的化学结构式：
2.根据权利要求1所述的肿瘤微酸环境可激活的近红外光敏剂，其特征在于，所述自消去基团A为
3.根据权利要求1所述的肿瘤微酸环境可激活的近红外光敏剂，其特征在于，所述生物标志物响应性基团B为：
4.根据权利要求1所述的肿瘤微酸环境可激活的近红外光敏剂，其特征在于，式(I)～式(VI)所示的光敏剂在微酸环境激活后，具有依次对应的式(I’)～式(VI’)所示结构：
5.根据权利要求1所述的肿瘤微酸环境可激活的近红外光敏剂，其特征在于，具有如下所示结构式：
6.一种权利要求1～5任一项所述的肿瘤微酸环境可激活的近红外光敏剂的制备方法，其特征在于，包括步骤：
7.根据权利要求6所述的肿瘤微酸环境可激活的近红外光敏剂的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述化合物1通过化合物12与化合物13发生取代反应制备得到；
8.根据权利要求6所述的肿瘤微酸环境可激活的近红外光敏剂的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述化合物
9.一种权利要求1～5任一项所述的肿瘤微酸环境可激活的近红外光敏剂的应用，其特征在于，用于制备诊断肿瘤剂和/或治疗肿瘤药剂。
10.根据权利要求9所述的肿瘤微酸环境可激活的近红外光敏剂的应用，其特征在于，所述诊断肿瘤剂包括荧光成像剂或光声成像剂；和/或，所述治疗肿瘤药剂包括光动力治疗剂或光动力治疗与其他治疗方案联用药剂。
...【技术特征摘要】
1.一种肿瘤微酸环境可激活的近红外光敏剂，其特征在于，具有式(i)～式(vi)任一所示的化学结构式：
2.根据权利要求1所述的肿瘤微酸环境可激活的近红外光敏剂，其特征在于，所述自消去基团a为
3.根据权利要求1所述的肿瘤微酸环境可激活的近红外光敏剂，其特征在于，所述生物标志物响应性基团b为：
4.根据权利要求1所述的肿瘤微酸环境可激活的近红外光敏剂，其特征在于，式(i)～式(vi)所示的光敏剂在微酸环境激活后，具有依次对应的式(i’)～式(vi’)所示结构：
5.根据权利要求1所述的肿瘤微酸环境可激活的近红外光敏剂，其特征在于，具有如下所示结构式：
6.一种权利要求1～5任一项所述的肿瘤微酸环境可激活的近红外光敏剂的...
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