【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、癌症仍是对人类健康最致命的威胁之一。在美国，癌症每年影响近130万新患者，并且是仅次于心脏病的第二大死亡原因，大约占死亡人数的1/4。
2、文献中已充分确立，ras蛋白(kras、hras和nras)在多种人类癌症中起至关重要的作用，并且因此是抗癌疗法的适当靶标。实际上，在美国，所有人类癌症中有大约30％是由ras蛋白突变引起，所述癌症中有许多是致命的。由活化突变、过表达或上游活化引起的ras蛋白失调在人类肿瘤中较为常见，并且在人类癌症中常常发现ras的活化突变。ras在gdp结合“关闭”与gtp结合“开启”状态之间转换。状态之间的转换由使ras载有gtp的鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)蛋白(例如sos1)与水解gtp并由此使ras失活的gtp酶活化蛋白(gap)(例如nf1)之间的相互作用来促进。另外，含sh2结构域的蛋白质酪氨酸磷酸酶-2(shp2)与受体信号传导器缔合并在rtk活化后变得具有活性，并且然后促进ras活化。ras蛋白突变可将蛋白质锁定为“开启”状态，从而产生组成型活性信号通路，这导致细胞生长不受控制。例如，在ras蛋白中密码子12处的活化突变通过抑制gap依赖性和固有gtp水解速率，明显使ras突变蛋白群体偏向“开启”(gtp结合)状态(ras(on))，导致致癌性mapk信号传导来起作用。值得注意的是，ras对gtp表现出皮摩尔浓度的亲和力，使得ras即便是在低浓度的此核苷酸存在下也能够活化。在ras密码子13(例如g13d)和61(例如q61k)处的突变也引起一些癌症的致癌活性
3、ras“关闭”形式(ras(off))的首创共价抑制剂在具有ras致癌性突变的癌症患者中已展示出有希望的抗肿瘤活性。此外，尽管对ras通路的治疗性抑制通常最初有效，但最终可能证明是无效的，因为例如其可经由多种机制导致ras通路信号传导过度活化，所述机制包括例如经由缓解在这些通路中天然运行的负反馈机制使所述通路再活化；或者其可导致对ras(off)抑制剂的抗性。导致对此类抑制剂产生抗性的突变已有报道(tanaka等人,clinical acquired resistance to krasg12c inhibition through a novel krasswitch-ii pocket mutation and polyclonal alterations converging on ras-mapkreactivation,cancer discovery，2021年4月6日.doi:10.1158/2159-8290.cd-21-0365；awad等人,mechanisms of acquired resistance to krasg12c inhibition in cancer，2021年aacr年会，2021年4月10日)。因此，最初对此类抑制剂敏感的细胞可能变得具有抗性。因此，需要有效地抑制ras(off)抑制剂不成功或可能不成功的癌症患者(包括未接受ras(off)疗法的患者)的ras通路信号传导的方法。
技术实现思路
1、本公开提供了用于抑制ras和用于治疗癌症的方法。本专利技术人观察到，经ras(off)抑制剂治疗的癌细胞可能产生抗性，例如经由获取一个或多个使ras(off)抑制剂不太有效或无效的突变。本公开至少部分地基于以下观察结果：对ras(off)抑制剂治疗有抗性的一些癌症对ras(on)抑制剂治疗仍有反应。因此，在癌症对ras(off)抑制剂治疗有抗性的情形下，向患有癌症的受试者施用ras(on)抑制剂可减缓或停止致癌信号传导或疾病进展。另外，施用ras(on)抑制剂(例如与ras(off)抑制剂组合施用)可防止获得一个或多个赋予对ras(off)抑制剂的抗性的ras突变。另外，本文所公开的化合物可为未接受ras(off)疗法的患者提供临床益处。
2、在本文的任何实施方案中，ras(on)抑制剂可为三元复合物ras(on)抑制剂，如所述术语在本文中所定义。
3、经特别考虑，关于本公开的一个实施方案所论述的任何限制可适用于本公开的任何其他实施方案。此外，本公开的任何化合物或组合物可用于本公开的任何方法中，并且本公开的任何方法可用于产生或利用本公开的任何化合物或组合物。
4、编号实施方案
5、1.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其中所述癌症包含：
6、(a)为g12c的第一ras突变以及在选自由y96、h95、r68、g13和q61组成的组的位置处的第二ras突变；或
7、(b)在位置g12处的第一ras突变，
8、其中所述癌症对ras(off)抑制剂治疗有抗性，所述方法包括向所述受试者施用ras(on)抑制剂。
9、2.如实施方案1所述的方法，其中所述癌症不包含kras y96d突变。
10、3.如实施方案1所述的方法，其中所述癌症不包含以下突变中的任一者：krasg12d、kras g12v、kras g12c、kras g12r、kras g12a、kras g12s、kras g12f、kras g12l、hras g12s、hras g12d、hras g12c、hras g12v、hras g12a、hras g12n、hras g12r、nrasg12d、nras g12s、nras g12c、nras g12v、nras g12a或nras g12r，或其任何组合。
11、4.如实施方案1-3中任一项所述的方法，其中所述癌症不包含选自由以下组成的组的kras突变：g12camp、g12d、g12r、g12v、g12w、g13d、q61h、r68s、h95d、h95q、h95r和y96c，或其任何组合。
12、5.如实施方案1-4中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用ras(off)抑制剂。
13、6.如实施方案5所述的方法，其中所述ras(on)抑制剂与所述ras(off)抑制剂同时或依序施用。
14、7.如实施方案5或6所述的方法，其中所述ras(on)抑制剂与所述ras(off)抑制剂是作为单一制剂或以分开的制剂施用。
15、8.如实施方案6所述的方法，其中：
16、所述ras(off)抑制剂被施用持续第一时间段；并且
17、所述ras(on)抑制剂被施用持续第二时间段，
18、其中所述第一时间段与所述第二时间段不重叠，并且所述第一时间段是在所述第二时间段之前。
19、9.如实施方案6所述的方法，其中：
20、所述ras(off)抑制剂被施用持续第一时间段；并且
21、所述ras(off)抑制剂和所述ras(on)抑制剂被施用持续第二时间段，
22、其中所述第一时间段与所述第二时间段不重叠，并且所述第一时间段是在所述第二时间段之前。
23、10.如本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其中所述癌症包含：
【技术特征摘要】
1.一种治疗有需要的受试者的癌...
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