【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学检测领域，具体涉及一种富马酸卢帕他定杂质检测方法。
技术介绍
1、富马酸卢帕他定是一种抗组胺药，具备抗组胺及拮抗血小板活化因子的双重功效。富马酸卢帕他定具有抗过敏的特性，表现为对因免疫系统或非免疫系统刺激引起的肥大细胞脱颗粒作用的抑制，和对炎性介质细胞因子释放的抑制作用。该药物主要用于治疗12岁以上青少年及成人的长年性和季节性过敏性鼻炎、荨麻疹。
2、现有的富马酸卢帕他定的合成工艺路线为由5-甲基吡啶-3-甲酸甲酯反应至5-甲基吡啶-3-甲醇，在反应过程中使用甲醇、乙醇和浓盐酸，有可能会产生氯甲烷和氯乙烷。同时根据已公布的临床前研究数据确指出氯甲烷和氯乙烷这类的杂质会通过dna烷基化作用导致诱变效应、致癌效应和致畸效应，中国食品药品监督管理局nmpa认定的基因毒性杂质。因此，控制富马酸卢帕他定药物中的氯甲烷和氯乙烷，这类潜在的基因毒性杂质的毒理学关注阈值ttc水平就非常重要。按照ich m7评估和控制药物中dna反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险指导原则，基于ttc的可接受摄入量1.5μg/天被认为是安全的终生日暴露量，根据富马酸卢帕他定的给药剂量10mg/天计算，氯甲烷和氯乙烷杂质的限度均应不超过150ppm，以确保富马酸卢帕他定的安全性是可被接受的。
3、经检索，已有多项专利涉及氯甲烷和氯乙烷的检测方法，这些专利主要关注在非富马酸卢帕他定以外的药物中控制这两种潜在基因毒性杂质的含量。具体而言，cn202111146941.2披露了一种采用gc-fid技术的检测方法，用于克洛己新干
技术实现思路
1、本专利技术技术方案填补目前已发表或公开的文献和专利中，没有关于富马酸卢帕他定中杂质氯甲烷和氯乙烷的分离分析方法的技术空缺，提供一种富马酸卢帕他定杂质检测方法。
2、为实现上述目的，本专利技术采用顶空-气相-氢火焰离子技术方法，具体操作方法如下。
3、一种富马酸卢帕他定杂质检测方法，
4、所述方法包括：
5、（1）精密量取氯甲烷甲醇溶液，使用稀释剂稀释并定容，制成氯甲烷对照品储备溶液；
6、（2）精密量取氯乙烷四氢呋喃溶液，使用稀释剂稀释并定容，制成氯乙烷对照品储备溶液；
7、（3）精密移取氯甲烷对照品储备溶液与氯乙烷对照品储备溶液按比例混合均匀，使用稀释剂稀释并定容，制成对照品储备液；
8、（4）精密称取富马酸卢帕他定，使用稀释剂稀释，制成供试品溶液；
9、（5）采用顶空-气相-氢火焰离子化检测法对供试品溶液以及对照品溶液进行定量检测。
10、作为优选，
11、步骤（1）所述稀释剂为n-甲基吡咯烷酮；
12、步骤（1）所述氯甲烷对照品储备溶液中氯甲烷浓度为50.48～50.50 μg/ml。
13、作为优选，
14、步骤（2）所述稀释剂为n-甲基吡咯烷酮；
15、步骤（2）所述氯乙烷对照品储备溶液中氯乙烷浓度为51.60～51.62 μg/ml。
16、作为优选，
17、步骤（3）所述稀释剂为n-甲基吡咯烷酮；
18、步骤（3）所述对照品储备液中氯甲烷浓度为30.28～30.30 μg/ml、氯乙烷浓度为30.95～31.00 μg/ml。
19、作为优选，
20、步骤（4）所述稀释剂为n-甲基吡咯烷酮，其中稀释剂的添加量为5 ml/g富马酸卢帕他定原料药。
21、作为优选，
22、步骤（5）所述顶空-气相-氢火焰离子化检测法中，载气为氮气。
23、作为优选，
24、步骤（5）所述顶空-气相-氢火焰离子化检测法中顶空过程在顶空炉温度为90～95℃、定量环温度为100～105 ℃、传输线温度为110～115 ℃、进样体积为1.0 ml、gc循环时间为25～30 min、振摇频率为18～20 shakes/min、加速度为60 cm/s2、压力为16 psi。
25、作为优选，
26、步骤（5）所述顶空-气相-氢火焰离子化检测法中进样器使用过程中进样口温度为200～250 ℃、分流比为5～20：1、分流流速为20～22 ml/min。
27、作为优选，
28、步骤（5）所述顶空-气相-氢火焰离子化检测法中色谱柱为6%氰丙基/苯基-94%聚二甲基硅氧烷为填料的中等极性色谱柱、尺寸为30 m×320 μm×1.8 μm、恒流载气流速为1～1.2 ml/min、柱温初始温度为35 ℃、保持5 min、以50 ℃/min的升温速率升至240～250℃并保温5～7 min。
29、作为优选，
30、步骤（5）所述顶空-气相-氢火焰离子化检测法中检测器温度为250～260 ℃、空气流速为400～450 ml/min、氢气流速为40～45 ml/min、氮气流速为25～45 ml/min。
31、本专利技术的有益效果是：
32、本专利技术检测方法具有较高的置信度和准确性，能够排除干扰，得到较为精确的检测结果。
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【专利技术属性】
技术研发人员：沈一杰，徐琳，韩松，阮丽娟，陈星汶，
申请(专利权)人：浙江兄弟药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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