【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及使用包封原发性胆汁性胆管炎相关抗原(pbc)的耐受性免疫修饰纳米颗粒来治疗所述pbc的方法。
技术介绍
1、原发性胆汁性胆管炎(pbc)，也称为原发性胆汁性肝硬化，是一种罕见的肝自身免疫性疾病。pbc对女性的影响更为频繁，据估计，在美国，患病率为大约每百万女性中有580人1。pbc的特征在于通过自身反应性t细胞和b细胞免疫介导的肝内胆管破坏，这引起胆汁淤积(胆汁流减少或停止)，并且遵循进行性过程，最终导致末期肝病2,3。
2、pbc中的自身免疫活性主要靶向细胞内蛋白(例如，线粒体蛋白和核蛋白)，其中大约95％的患者表现出循环的抗线粒体抗体4,5。pbc的症状包含肝中有毒胆汁酸积聚、肝酶水平异常、肝功能障碍、肝纤维化、肝硬化、骨骼疼痛、疲劳、瘙痒症和眼口干燥。
3、pbc无法治愈。pbc的当前治疗标准依赖于胆汁酸合成的调节剂(例如，熊脱氧胆酸(udca))6,7。当前护理标准与显著副作用相关，所述护理未能解决潜在的免疫失衡，这导致疾病病理学具有不良应答率。这些治疗方法只能够延缓疾病进展和肝移植的时间。p>
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【技术保护点】
1.一种治疗受试者的原发性胆汁性胆管炎(PBC)的方法，所述方法包括向所述受试者施用包封一种或多种PBC抗原的耐受性免疫修饰颗粒(TIMP-PBC)，其中TIMP-PBC以介于约0.01mg/kg与12mg/kg之间的剂量水平施用。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述PBC抗原为丙酮酸脱氢酶复合物E-2(PDC-E2)。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述PBC抗原包括PDC-E2氨基酸残基155-185(PBC155-185)(SEQ ID NO:1)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述PBC抗原为P...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗受试者的原发性胆汁性胆管炎(pbc)的方法，所述方法包括向所述受试者施用包封一种或多种pbc抗原的耐受性免疫修饰颗粒(timp-pbc)，其中timp-pbc以介于约0.01mg/kg与12mg/kg之间的剂量水平施用。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述pbc抗原为丙酮酸脱氢酶复合物e-2(pdc-e2)。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述pbc抗原包括pdc-e2氨基酸残基155-185(pbc155-185)(seq id no:1)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述pbc抗原为pbc155-185肽(seq idno:1)。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述timp-pbc颗粒的平均直径介于100nm与1500nm之间。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述timp-pbc颗粒具有负ζ电位。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述颗粒的负ζ电位介于-30mv与-100mv之间。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中timp-pbc以介于约0.005mg/ml与约50mg/ml之间的浓度施用，任选地约0.05mg/ml、0.1mg/ml、0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、3.25mg/ml、3.5mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12.5mg/ml、15mg/ml、17.5mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml或50mg/ml。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中timp-pbc以约0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.25mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg、6mg/kg、8.0mg/kg、10mg/kg或12mg/kg的剂量水平施用。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中timp-pbc以介于约1mg与800mg之间的剂量水平施用。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中timp-pbc以约1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg或800mg的剂量施用。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中timp-pbc以单剂量或以多剂量施用。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中timp-pbc每周一次、每两周一次、每三周一次、每4周一次、每两个月一次、每三个月一次、每6个月一次或每年一次施用。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中timp-pbc以两个剂量间隔一周施用。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中timp-pbc静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内、鼻内或口服施用。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中向受试者施用timp-pbc减少或改善一种或多种pbc症状。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述一种或多种pbc症状选自由以下组成的组：肝炎、肝硬化、胆汁淤积、肝功能障碍、肝衰竭、肝纤维化、肝免疫浸润增加、胆汁酸水平升高、肝酶水平升高(alt、alp、ast、γ-谷氨酰转肽酶)、胆红素水平升高、循环抗线粒体抗体(ama)、循环抗核抗体(ana)、疲劳、皮肤瘙痒、瘙痒症、眼口干燥、腹部疼痛、脾肿大、肌肉骨骼疼痛、水肿、液体积聚、皮肤黄色瘤、黄疸、色素沉着过度、骨质疏松症、高胆固醇、腹泻、脂肪泻、甲状腺功能减退和体重减轻。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在受试者中施用timp-pbc减少对pbc抗原的炎性免疫应答的持续时间和/或严重程度。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述炎性免疫应答是t细胞应答、b细胞应答或髓系细胞应答。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述炎性免疫应答是根据从所述受试者中获得的一种或多种生物样品测定的。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述生物样品选自由以下组成的组：全血、外周血、外周血单核细胞(pbmc)、血清、血浆、尿液、脑脊液(csf)、粪便、组织活检和/或骨髓活检。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述组织活检为肝活检。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述肝活检为核心肝活检。
24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在受试者中施用timp-pbc降低经激活的抗原特异性t细胞的水平。
25.根据权利要求24所述的方法，其中在受试者中施用timp-pbc降低经激活的抗原特异性cd4+和/或cd8+t细胞的水平。
26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在受试者中施用timp-pbc降低肝中的t细胞浸润的水平。
27.根据权利要求26所述的方法，其中用timp-pbc进行治疗将肝免疫浸润降低约5％-100％或约2-100倍。
28.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在受试者中施用timp-pbc降低血液中的抗线粒体抗体的水平。
29.根据权利要求28所述的方法，其中相对于所述受试者的基线测量结果和/或相对于健康受试者，用timp-pbc进行治疗将抗线粒体抗体的水平降低约5％-100％或约2-100倍。
30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在受试者中施用timp-pbc降低血液中的抗核抗体的水平。
31.根据权利要求30所述的方法，其中相对于所述受试者的基线测量结果和/或相对于健康受试者，用timp-pbc进行治疗将抗核抗体的水平降低约5％-100％或约2-100倍。
32.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在受试者中施用timp-pbc降低血液中的igm的水平。
33.根据权利要求32所述的方法，其中相对于所述受试者的基线测量结果和/或相对于健康受试者，用timp-pbc进行治疗将igm的水平降低约5％-100％或约2-100倍。
34.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在受试者中施用timp-pbc降低血液中的抗gp210抗体的水平。
35.根据前述权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·J·普伊斯思，迈克尔·博伊恩，格蕾塔·沃达克伊克，亚当·埃尔霍菲，
申请(专利权)人：库尔制药开发公司，
类型：发明
国别省市：
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