用于沉默KRAS的组合物以及方法技术

本发明专利技术涉及使用RNA干扰(RNAi)抑制突变KRAS序列。此外，本发明专利技术提供了脂质纳米颗粒(LNP)组合物作为RNAi试剂的递送载体以及其用于治疗目的的给药方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

技术介绍

1、ras突变与约16％的人类癌症有关。kras是最常见的突变ras亚型，占所有ras相关癌症的85％。kras通过法尼基化(farnesylation)锚定到细胞膜。它在活性gtp结合状态和非活性gdp结合状态之间循环。通过egfr酪氨酸激酶激活kras野生型(wt)。同时，在肿瘤细胞的子集中组成性激活kras突变体。kras突变存在于近似25％的肿瘤中，使其成为与癌症相关的最常见的基因突变中的一个。它们是肺癌、结直肠癌和胰腺癌的常见驱动。kras驱动32％的肺癌、40％的结直肠癌以及85％至90％的胰腺癌病例。基于所存在的特定突变，g12c、g12d、g12v、g12r和g13d是一些最常见的kras突变。kras突变的选择性靶向是有前景的癌症治疗策略，因为它可以补充egfr酪氨酸激酶抑制剂的活性并且减少由于靶向wtkras引起的副作用。

2、rna干扰(rnai)是基于小干扰rna(sirna)或微rna(mirna)的基因调控机制，其通过掺入到rna诱导的沉默复合物(risc)中发挥作用。mirna模拟物(mirna mim本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.用于靶向kras突变体的人工miRNA双链体，其引导链序列遵循以下规则：第7个nt与突变靶标序列匹配(与WT序列错配)，amiR的其余部分与位置10或位置11中的相应靶标序列具有一个额外的错配。

2.具有SEQ ID 8和9的人工miRNA，其用于选择性靶向KRAS G12D。

3.根据权利要求1所述的人工miRNA，其中RNA双链体含有化学修饰，以增强其核酸酶的稳定性和基因沉默的功效。

4.用于靶向kras突变体的siRNA双链体，其靶标序列是从密码子10的第2个nt到密码子16的第2个nt，其引导链序列含有与点突变靶标序列的0至1个nt错配(在...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.用于靶向kras突变体的人工mirna双链体，其引导链序列遵循以下规则：第7个nt与突变靶标序列匹配(与wt序列错配)，amir的其余部分与位置10或位置11中的相应靶标序列具有一个额外的错配。

2.具有seq id 8和9的人工mirna，其用于选择性靶向kras g12d。

3.根据权利要求1所述的人工mirna，其中rna双链体含有化学修饰，以增强其核酸酶的稳定性和基因沉默的功效。

4.用于靶向kras突变体的sirna双链体，其靶标序列是从密码子10的第2个nt到密码子16的第2个nt，其引导链序列含有与点突变靶标序列的0至1个nt错配(在位置4处具有c到a取代的错配)和针对kras wt的1至2个nt错配(位置4和点突变的位点)。

5.具有seq id 11和12的sirna，其用于选择性靶向kras g12d。

6.根据权利要求4所述的人工mirna，其中rna双链体含有化学修饰，以增强核酸酶的稳定性和基因沉默的功效。

7.使用权利要求1至3所述的人工mirna和权利要求4至6所述的s...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·查卡巴拉，R·J·李，T·德拉克罗瓦，G·埃拉斯蒂，C·勒布勒，A·高希，I·佩特罗尼亚，
申请(专利权)人：纳诺瑟拉生物科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：