一种2,5-二取代氨基己酸酯的制备方法及使用其制备利特昔替尼的方法技术

本发明专利技术涉及一种2,5‑二取代氨基己酸酯的制备方法及使用其制备利特昔替尼的方法。所述方法包括以下步骤：化合物I与甲基金属试剂反应得到化合物II，以及化合物II与化合物III发生还原胺化反应得到式V的2,5‑二取代氨基己酸酯。式V的2,5‑二取代氨基己酸酯可经过如下两条合成路线合成利特昔替尼，路线1：式V化合物经过环合、还原、脱保护基、取代、脱除取代基及与丙烯酰氯反应；路线2：式V化合物经过氢化脱除取代基同步环合、脱保护基、取代、还原及与丙烯酰氯反应。本发明专利技术的方法使用不对称合成的方法构建手性中心，不需要进行成盐拆分获得单一构型，反应步骤简单、条件温和。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种2,5-二取代氨基己酸酯的制备方法及用途。

技术介绍

1、利特昔替尼是激酶抑制剂，通过阻断三磷酸腺苷(atp)结合位点，不可逆地抑制janus激酶3(jak3)和肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶(tec)激酶家族。于2023年6月23日获得美国食品药品监督管理局(fda)的上市批准，于2023年10月18日获得中国国家药品监督管理局(nmpa)的上市批准，用于治疗12岁及以上青少年和成人重度斑秃患者。

2、现有专利报道了利特昔替尼的制备方法：

3、cn106061973b的方法1中使用了手性柱色谱分离，成本高昂。

4、方法1：

5、

6、cn112888691b的方法2中需要对还原后的中间体进行拆分，之后还要进行手性柱色谱分离，成本高昂。

7、方法2：

8、

9、辉瑞公司报道了采用(r)-(-)-n-(3,5-二硝基苯甲酰基)-α-苯基甘氨酸或n-乙酰-l-亮氨酸对氢化后的中间体进行拆分，损失较大，见cn112888691b的方本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种制备式V所示的2,5-二取代氨基己酸酯的方法，

2.根据权利要求1所述的方法，其中，R为C1-C4烷基；R1为选自取代或未取代的苯基，所述“取代”是指苯基上可以具有1-4个选自C1-C6烷氧基、卤素、氰基或C1-C6烷基的取代基；并且R2为H、甲基或乙基；

3.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述甲基金属试剂选自甲基溴化镁、甲基氯化镁、 甲基碘化镁、二甲基铜锂、 甲基锂、甲基锂溴化锂络合物中的一种或多种；所述溶剂1选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环中的一种或几种；化合物I、 甲基金属试剂的投料摩尔比为1:1.1～1.5；反应温度为-3...

【技术特征摘要】

1.一种制备式v所示的2,5-二取代氨基己酸酯的方法，

2.根据权利要求1所述的方法，其中，r为c1-c4烷基；r1为选自取代或未取代的苯基，所述“取代”是指苯基上可以具有1-4个选自c1-c6烷氧基、卤素、氰基或c1-c6烷基的取代基；并且r2为h、甲基或乙基；

3.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述甲基金属试剂选自甲基溴化镁、甲基氯化镁、 甲基碘化镁、二甲基铜锂、 甲基锂、甲基锂溴化锂络合物中的一种或多种；所述溶剂1选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环中的一种或几种；化合物i、 甲基金属试剂的投料摩尔比为1:1.1～1.5；反应温度为-30～10℃；反应时间为1～5h；

4.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括以下步骤：

5.一种使用式v的化合物制备利特昔替尼的方法：

6.根据权利要求5...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱富强，黄建，
申请(专利权)人：山东福长药业有限公司，
类型：发明
国别省市：