一种立他司特中间体的合成方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种立他司特中间体的合成方法。本方法以SM‑1为起始原料，采用甲酸盐/醋酸酐体系在催化剂作用下直接进行羰基化反应制得目标化合物。本方法不仅避免了现有技术中有毒气体CO的使用，且经羰基化反应后可直接制得羧基产品，无需经过现有技术中先制备羧酸酯再碱水解得到羧酸粗品的繁琐操作，为立他司特中间体的制备提供了一种安全、高效的工艺选择。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成，具体涉及一种立他司特中间体的合成方法。

技术介绍

1、立他司特(lifitegrast，sar1118)，化学名为(s)-2-[2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基]-3-(3-甲磺酰基苯基)丙酸，是由爱尔兰夏尔开发公司开发的一种新型小分子整合素(integrin)抑制药。立他司特5％滴眼剂于2016年7月11日获得fda批准上市，是首个治疗干眼症症状和体征的药物，商品名为其化学结构式如下：

2、

3、现有技术报道的化合物1的制备方法主要包括以下几种：

4、如专利cn104797574a公开了一种制备立他司特(1)的方法：以1,2,3,4-四氢-6-羟基-异喹啉(2)为起始物料，在对甲苯磺酸条件下经n-氯代琥珀酰亚胺双氯代后得到tsoh盐产物3(产率61％，纯度>95％)。化合物3和boc酸酐反应制得boc-保护的二氯化合物4(产率95％，纯度>97％)。化合物4与三氟甲磺酸酐反应并纯化后，得到产物5(产率90％，纯度>98％)。化合本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种立他司特中间体的合成方法，其特征在于，具体包括以下操作：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述甲酸盐为HCOOLi、HCOONa、HCOOK中的一种，优选HCOOLi。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述无机盐为LiCl、NaCl、KCl中的一种，优选LiCl。>

6.根据权利...

【技术特征摘要】

1.一种立他司特中间体的合成方法，其特征在于，具体包括以下操作：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述甲酸盐为hcooli、hcoona、hcook中的一种，优选hcooli。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺中的一种。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述无机盐为licl、nacl、kcl中的一种，优选licl。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂为pdcl2(dppp)、pdcl2(pph3)2中的一种。

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，张乃华，鲍广龙，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：