一种5-羟基-7-氮杂吲哚的连续制备方法及连续化合成装置制造方法及图纸

本发明专利技术公开一种5‑羟基‑7‑氮杂吲哚的连续制备方法及连续化合成装置，以氨基保护的5‑溴‑7‑氮杂吲哚为原料，通过与金属镁试剂发生交换得到氨基保护的5‑溴‑7‑氮杂吲哚镁试剂后，再与氧气发生氧化反应，然后水解脱去保护基三个阶段反应，中间体不经分离，高效制备5‑羟基‑7‑氮杂吲哚。本发明专利技术使用盘管反应器，连续进料，连续反应，连续转移，经后处理后得80%以上分离收率，降低了产品的合成成本。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药化工，尤其涉及一种5-羟基-7-氮杂吲哚的连续制备方法及连续化合成装置。

技术介绍

1、abt-199 (venetoclax)，维奈托克(venetoclax)，又名(维奈克拉，唯可来，venclexta,venetoclax,venclyxto)，是全球首款bcl-2(b淋巴细胞瘤-2基因)抑制剂，一种抗凋亡蛋白的选择性和一种口服生物可利用小分子抑制剂。其在慢性淋巴细胞性白血病中活性显著，而最初被fda批准用于染色体17p缺失或复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(cll)。维奈托克(venetoclax)在工业生产中一个重要的中间体则正是5-羟基-7-氮杂吲哚。

2、现有的5-羟基-7-氮杂吲哚的制备方法通常以5-溴-7-氮杂吲哚为原料，经氨基保护，低温下成硼酸，经过氧化物氧化水解得羟基取代物的合成路线，但是该路线需要用到有机锂试剂，放大操作不安全，超低温反应对设备要求高，总收率较低。

3、又或者以5-溴-7-氮杂吲哚为原料，经甲醇钠甲氧基取代溴，再经去甲基化得到羟基产物，但是该路线甲醇钠的用量过大，后处理会产生很本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种5-羟基-7-氮杂吲哚的连续制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种5-羟基-7-氮杂吲哚的连续制备方法，其特征在于，氨基保护的5-溴-7-氮杂吲哚，其保护基包括TIPS、Boc、MOM或BOM中的一种。

3.根据权利要求1所述的一种5-羟基-7-氮杂吲哚的连续制备方法，其特征在于，有机溶剂为四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，正丁醚或乙二醇二甲醚中的一种。

4.根据权利要求1所述的一种5-羟基-7-氮杂吲哚的连续制备方法，其特征在于，金属镁试剂包括甲基氯化镁、甲基溴化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁或异...

【技术特征摘要】

1.一种5-羟基-7-氮杂吲哚的连续制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种5-羟基-7-氮杂吲哚的连续制备方法，其特征在于，氨基保护的5-溴-7-氮杂吲哚，其保护基包括tips、boc、mom或bom中的一种。

3.根据权利要求1所述的一种5-羟基-7-氮杂吲哚的连续制备方法，其特征在于，有机溶剂为四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，正丁醚或乙二醇二甲醚中的一种。

4.根据权利要求1所述的一种5-羟基-7-氮杂吲哚的连续制备方法，其特征在于，金属镁试剂包括甲基氯化镁、甲基溴化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁或异丙基氯化镁-氯化锂中的一种。

5.根据权利要求1所述的一种5-羟基-7-氮杂吲哚的连续制备方法，其特征在于，氨基保护的5-溴-7-氮杂吲哚：金属镁试剂：氧气：强质子酸投料摩尔比为1：1.05~2.5：2~5：4~8。

6.根据权利要求1所述的一种5-羟基-7-氮杂吲哚的连续制备方法，其特征在于，第一阶段反应温度为-70~20 oc，反应时间为10min。

7.根据权利要求1所述的一种5-羟基-7-氮杂吲哚的连续制备方法，其特征在于，第二阶段反应温度为-20~10 oc，反应时间为20min。

8.根据权利要求1所述的一种5-羟基-7-氮杂吲哚的连续制备方法，其特征在于，第三阶段反应温度为20~90 oc，反应时间为60min。

9.根据权利要求1所述的一种5-羟基-7-氮杂吲哚的连续...

【专利技术属性】
技术研发人员：张恩选，丁晓兵，王绍峰，田长海，
申请(专利权)人：峰成医药科技天津有限公司，
类型：发明
国别省市：