【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及混合谱系激酶抑制剂以及使用所述抑制剂的方法。
技术介绍
1、全球头颈部鳞状细胞癌(hnscc)的发病率约为每年80万新病例，每年有43万人死亡，统计数据几十年来一直保持不变。hnscc患者的治疗选择主要局限于手术、放疗、基于铂的化疗或它们的组合。西妥昔单抗是一种靶向egfr的单克隆抗体，是唯一批准的hnscc靶向疗法(bonner et al.,nejm 2006,364:567-578；vermorken et al.,nejm 2008,359:1116-1127)。然而，仅有一部分(13％)hnscc患者对西妥昔单抗有反应(vermorken et al.,jclin oncol 2007,25:2171-2177)；因此，迫切需要新的疗法。
2、肺鳞状细胞癌(lscc)占所有肺癌症病例的三分之一。尽管进行了广泛的基因组测序，但确定lscc中致癌驱动因子仍具有挑战性，而且大多数lscc患者体内可操作改变是尚不明确(gold et al.,clin cancer res 2012,18(11):3002-7...
【技术保护点】
1.一种具有通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中环A是
3.根据权利要求1所述的化合物，其中环A为：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中是：
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R4是
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R5是
7.根据权利要求6所述的化合物，其中Z是-C(O)CH3、H、甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基、环丙基、环丙甲基、环丁基、环戊基、环己基、-(CH2)2(OCH2CH2)n...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种具有通式i的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中环a是
3.根据权利要求1所述的化合物，其中环a为：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中是：
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中r4是
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中r5是
7.根据权利要求6所述的化合物，其中z是-c(o)ch3、h、甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基、环丙基、环丙甲基、环丁基、环戊基、环己基、-(ch2)2(och2ch2)noch3，或其中n是1-10的整数。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中z是c1-c3烷氧基、h、c1-c6烷基或杂烷基。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是：
10.根据权利要求9所述的化合物，其中：
11.根据权利要求9或权利要求10所述的化合物，其中是
12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述化合物是其中：
13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
14.一种药物组合物，包含根据权利要求1-13中任一项的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
15.一种抑制混合谱系激酶(mlk)活性的方法，包含：
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述mlk是mlk1(map3k9)、mlk2(map3k10)、mlk3(map3k11)、mlk4(map3k21)、dlk(map3k12)、lzk(map3k13)、zak1(map3k20)或它们的任意组合。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述mlk是lzk、mlk3或mlk4。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的方法，其中抑制mlk活性抑制细胞周期进程，降低c-myc表达，抑制c-jun n末端激酶(jnk)通路信号传导，抑制pi3k/akt通路信号传导，抑制细胞周期蛋白依赖性激酶2(cdk2)活性，抑制细胞外信号调节激酶(erk)通路信号传导、nf-κb信号传导或它们的任意组合。
19.根据权利要求15-18中任一项所述的方法，其中所述细胞的特征在于染色体3q的扩增、染色体11q的扩增、丝裂原活化蛋白激酶(map3k)的过表达，或它们的任意组合。
20.根据权利要求15-19中任一项所述的方法，其中所述细胞是头颈部鳞状细胞癌(hnscc)细胞、肺鳞状细胞瘤(ls...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·F·布罗格纳德，R·E·斯温森，A·L·芬克，C·W·希特科，K·M·纽斯婉儿，K·L·伯格曼，V·萨巴萨尼，E·林德伯格，S·D·卡佩尔，M·卡特吉，
申请(专利权)人：美国政府由卫生和人类服务部的部长所代表，
类型：发明
国别省市：
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