短载脂蛋白E模拟肽及其使用方法技术

提供了8‑17个氨基酸长的ApoE模拟肽，包括ApoE受体结合区或其部分，以及连接所述肽的至少两个非连续氨基酸的一个或更多个共价连接。还提供了使用所述肽治疗血脂异常病症，例如高甘油三酯血症或高胆固醇血症，或病毒感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

专利
本公开涉及载脂蛋白e(apoe)模拟肽及其使用方法，特别是用于治疗血脂异常或病毒感染。背景载脂蛋白e(apoe)通过作为低密度脂蛋白受体(ldlr)的配体，促进肝脏清除富含甘油三酯的脂蛋白残余物。此外，它含有几个两亲性螺旋，可以介导胆固醇外流。apoe包括由铰链区连接的两个结构域。n-末端结构域包括四个α-螺旋。螺旋4负责与受体和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖结合。c-末端结构域包括与脂质结合并通过abc al转运蛋白介导胆固醇外流的两亲性α-螺旋。只有脂质结合的apoe以高亲和力与ldl相关受体结合，因为受体结合区域在无脂质形式下被屏蔽。鉴于apoe的功能，许多apoe模拟肽已被设计为潜在的治疗药物。这些通常包括受体结合区和脂质结合区(wolska等人，cells 10：597，2021)。虽然一些apoe模拟肽正处于早期临床试验中，但仍然需要具有更好疗效、安全性和其他特性的apoe模拟多肽。概述本文公开了apoe模拟肽和包括apoe模拟肽的融合蛋白。在一些实例中,所公开的肽和融合蛋白与之前的apoe模拟肽相比具有改进的特性。在一些方面，apoe模拟肽的长度为8-17个氨基酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.长度为8-17个氨基酸的包含ApoE的受体结合区或其部分的载脂蛋白E(ApoE)模拟肽，其包含连接所述肽的至少两个非连续氨基酸的一个或更多个共价连接。

2.根据权利要求1所述的ApoE模拟肽，其中所述肽包含两亲性螺旋结构域，并且连接至少两个不连续氨基酸的所述共价连接位于所述两亲性螺纹结构域的疏水侧的两个氨基酸之间。

3.根据权利要求1或2所述的ApoE模拟肽，其中所述一个或更多个共价连接是烃钉合(hydrocarbon staple)、烃缝合(hydrocarbon stitch)、内酰胺桥或二硫键。

4.根据权利要求3所述的ApoE模拟肽，其中所...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.长度为8-17个氨基酸的包含apoe的受体结合区或其部分的载脂蛋白e(apoe)模拟肽，其包含连接所述肽的至少两个非连续氨基酸的一个或更多个共价连接。

2.根据权利要求1所述的apoe模拟肽，其中所述肽包含两亲性螺旋结构域，并且连接至少两个不连续氨基酸的所述共价连接位于所述两亲性螺纹结构域的疏水侧的两个氨基酸之间。

3.根据权利要求1或2所述的apoe模拟肽，其中所述一个或更多个共价连接是烃钉合(hydrocarbon staple)、烃缝合(hydrocarbon stitch)、内酰胺桥或二硫键。

4.根据权利要求3所述的apoe模拟肽，其中所述烃钉合(hydrocarbon staple)或烃缝合(hydrocarbon stitch)包含键，所述键包含(s)-α-甲基α-戊烯基甘氨酸(s5)、(s)-α-甲基α-辛烯基甘氨酸(s8)、双戊烯基甘氨酸(b5)、(r)-α-甲基α-戊烯基甘氨酸(r5)和(r)-α-甲基α-辛烯基甘氨酸(r8)中的一个或更多个。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的apoe模拟肽，其中所述肽包含一个或更多个额外的修饰。

6.根据权利要求5所述的apoe模拟肽，其中所述修饰包括一个或更多个氨基酸取代、添加或缺失；c-末端酰胺化；n-末端酰化；一种或更多种d-异构体氨基酸；修饰的氨基酸；n-末端脂肪酸；c-末端脂肪酸；或其两种或多种的组合。

7.根据权利要求6所述的apoe模拟肽，其中所述脂肪酸是辛酸或肉豆蔻酸。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的apoe模拟肽，其中所述肽包含与seq id no:31、2-4、7-12、14-21、30、32和33中任一个的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。

9.根据权利要求8所述的apoe模拟肽，其中所述肽包含seq id no:31、2-4、7-12、14-21、30、32和33中任一个的氨基酸序列。

10.根据权利要求9所述的apoe模拟肽，其中所述肽由seq id no:31、2-4、7-12、14-21、30、32和33中任一个的氨基酸序列组成。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的apoe模拟肽，其中所述肽长8个氨基酸。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的apoe模拟肽，其中所述肽结合脂蛋白。

13.根据权利要求12所述的apoe模拟肽，其中所述肽结合低密度脂蛋白(ldl)、高密度脂蛋白(hdl)、中密度脂蛋白(idl)，极低密度脂蛋白(vldl)、蛋白多糖、ldl受体(ldlr)和ldlr相关蛋白1(lrp1)中的一种或更多种。

14.融合蛋白，其包含与人新生儿fc受体(fcrn)igg结合位点或fcrn-白蛋白结合位点连接的权利要求1至13中任一项所述的apoe模拟肽。

15.根据权利要求14所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白包含与seq id no:22-25中任一个的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。

16.根据权利要求15所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白包含seq id no:22-25中任一个的氨基酸序列。

17.根据权利要求16所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白由seq id no:22-25中任一个的氨基酸序列组成。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·T·雷马利，M·雷蒙德，G·T·格拉兹亚诺，D·斯维里多夫，A·L·P·达塞克斯，
申请(专利权)人：美国政府由卫生和人类服务部的部长所代表，
类型：发明
国别省市：