骨骼肌肉系统疾病的治疗技术方案

本发明专利技术提供了用于肌肉骨骼病症的新型治疗分子。所述分子包括骨合成代谢促进剂，如结合至硬骨抑素的抗‑硬骨抑素构建体(例如抗‑硬骨抑素抗体)和骨吸收抑制剂。本发明专利技术还提供了制备这些治疗分子的氨基酸序列和方法，包括这些治疗分子的药物组合物，以及使用这些分子或组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本公开涉及肌肉骨骼疾病的治疗，双特异性构建体(例如抗-硬骨抑素(anti-sclerostin)和抗-rankl双特异性抗体)及其用途。以ascii文本文件提交序列表以下关于xml文件的提交的内容通过引用整体并入本文：序列表的计算机可读形式(crf)(文件名：mtp220153-1.seqlist.xml，记录日期：2023年3月24日，大小：50.1字节)。

技术介绍

1、sost基因产物硬骨抑素(sclerostin)作为人骨形成抑制剂的功能是通过基因图谱研究发现的，该研究表明sost基因中的功能丧失突变是造成高骨量骨硬化症(hbm)的原因。在小鼠中，由于骨形成增加，sost基因的缺失导致骨量和骨强度增加，而人硬骨抑素转基因的过表达导致低骨量和骨强度降低。

2、本文提及的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容通过引用整体并入本文。

技术实现思路

1、以下概述仅是说明性的，并不旨在以任何方式进行限制。即，提供以下概述以介绍新分子及其用途的亮点、益处和优点。因此，以下概述不旨在标识所本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种双特异性构建体，其包括特异性识别硬骨抑素的第一抗体部分和特异性识别RANKL的第二抗体部分，其中所述第一抗体部分与所述第二抗体部分的摩尔比高于1:1，其中所述第一抗体部分结合硬骨抑素上的表位，其中所述表位包括SEQ ID NO：35中所示的氨基酸序列。

2.根据权利要求1所述的双特异性构建体，其中，所述第一抗体部分与所述第二抗体部分的所述摩尔比为2:1至5:1；优选2:1或3:1。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的双特异性构建体，其中，所述第一抗体部分包括重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述第二抗体部分包括第二重链可变区(VH-2)和第二轻链可...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种双特异性构建体，其包括特异性识别硬骨抑素的第一抗体部分和特异性识别rankl的第二抗体部分，其中所述第一抗体部分与所述第二抗体部分的摩尔比高于1:1，其中所述第一抗体部分结合硬骨抑素上的表位，其中所述表位包括seq id no：35中所示的氨基酸序列。

2.根据权利要求1所述的双特异性构建体，其中，所述第一抗体部分与所述第二抗体部分的所述摩尔比为2:1至5:1；优选2:1或3:1。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的双特异性构建体，其中，所述第一抗体部分包括重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述第二抗体部分包括第二重链可变区(vh-2)和第二轻链可变区(vl-2)。

4.根据权利要求3所述的双特异性构建体，其中，所述构建体包括：

5.根据权利要求3所述的双特异性构建体，其中，所述构建体包括：

6.根据权利要求4或权利要求5所述的双特异性构建体，其中，所述第一和所述第二fc结构域之一包括t366w突变，和任选地s354c突变，且其中另一fc结构域包括t366s突变、l368a突变、y407v突变，和任选地y349c突变，其中根据eu索引进行编号。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的双特异性构建体，所述第一抗体部分包括重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中：

8.根据权利要求1至7中任一项所述的双特异性构建体，其中，所述第一抗体部分包括重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中：

9.根据权利要求1至8中任一项所述的双特异性构建体，其中，所述第一抗体部分包括重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中：

10.根据权利要求1至9中任一项所述的双特异性构建体，其中，所述第一抗体部分包括重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中所述vh包括seq id no：27的氨基酸序列，或包括具有至少约80％序列同一性的氨基酸序列的变体；和/或其中所述vl包括seq id no：28或29的氨基酸序列或包括具有至少约80％序列同一性的氨基酸序列的变体。

11.根据权利要求10所述的双特异性构建体，其中：

12.根据权利要求1至11中任一项所述的双特异性构建体，其中，所述rankl是人rankl。

13.根据权利要求3至12中任一项所述的双特异性构建体，其中，所述vh-2包括包含seqid no：7的氨基酸序列的所述hc-cdr1，包含seq id no：8的氨基酸序列的所述hc-cdr2和包含seq id no：9的氨基酸序列所述hc-cdr3，且所述vl-2包括包含seq id no：10的氨基酸序列的所述lc-cdr1，包含seq id no：11的氨基酸序列的所述lc-cdr2以及包含seq id no：12的氨基酸序列的所述lc-cdr3。

14.根据权利要求13所述的双特异性构建体，其中，所述vh-2包括seq id no：13的氨基酸序列，或包括具有至少约80％序列同一性的氨基酸序列的变体；并且所述vl-2包括seq idno：14的氨基酸序列，或包括具有至少约80％序列同一性的氨基酸序列的变体。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的双特异性构建体，其中，所述构建体包括：

16.根据权利要求4和6至15中任一项所述的双特异性构建体，其包括：

17.根据权利要求1至14中任一项所述的双特异性构建体，其中，所述构建体包括：

18.根据权利要求5至14和17中任一项所述的双特异性构建体，其包括：

19.根据权利要求1至18中任一项所述的双特异性构建体，其中，所述抗体部分是选自全长抗体、双特异性抗体、单链fv(scfv)片段、fab片段、fab'片段、f(ab')2、fv片段、二硫化物稳定的fv片段(dsfv)、二硫化物稳定的scfv(dsscfv)、(dsfv)2、fv-fc融合体、scfv-fc融合体、scfv-fv融合体、双抗体、三抗体和四抗体的抗体或其抗原结合片段。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的双特异性构建体，其中，所述构建体是包括fc片段的全长抗体。

21.根据权利要求20所述的双特异性构建体，其中，所述抗体部分是scfv片段。

22.根据权利要求1至21任中一项所述的双特异性构建体，其中，所述硬骨抑素是人硬骨抑素。

23.根据权利要求1至3和5至22中任一项所述的双特异性构建体，其中，所述第二抗体部分是全长抗体、fab、fab'、(fab')2、fv、单链fv(scfv)片段、scfv-scfv、小抗体、双抗体或sdab。

24.根据权利要求23所述的双特异性构建体，其中，所述第二抗体部分是包括两条重链、两条轻链和fc片段的全长抗体，并且其中所述第一抗体部分是包括与所述vl融合的所述vh的单链fv(scfv)片段。

25.根据权利要求24所述的双特异性构建体，其中，所述第一抗体部分与所述全长抗体的一条或两条所述重链融合。

26.根据权利要求23至25中任一项所述的双特异性构建体，其中，所述第一抗体部分与所述全长抗体的一条或两条所述轻链融合。

27.根据权利要求25或26所述的双特异性构建体，其中，所述第一抗体部分与所述全长抗体的所述重链或轻链之一或两者的n端融合。

28.根据权利要求25至27中任一项所述的双特异性构建体，其中，所述第一抗体部分与所述全长抗体的所述重链或轻链之一或两者的c端融合。

29.根据权利要求25至28中任一项所述的双特异性构建体，其中，所述第一抗体部分通过第一接头与所述全长抗体融合。

30.根据权利要求25至28中任一项所述的双特异性构建体，其中，所述第一抗体部分不通过接头与所述全长抗体融合。

31.根据权利要求29所述的双特异性构建体，其中，所述第一接头是选自seq id no：15至25的gs接头。

32.根据权利要求23至31中任一项所述的双特异性构建体，其中，所述vh通过第二接头与所述vl融合。

33.根据权利要求32所述的双特异性构建体，其中，所述scfv片段从n端到c端包括所述vh、所述第二接头和所述vl。

34.根据权利要求33所述的双特异性构建体，其中，所述scfv片段从n端到c端包括所述vl、所述第二接头和所述vh，以及任选的c端丙氨酸残基。

35.根据权利要求32至34中任一项所述的双特异性构建体，其中，所述第二接头包括seq id no：17或18的氨基酸序列。

36.根据权利要求1至35中任一项所述的双特异性构建体，其中，所述第二抗体部分是包括所述vh-2和所述vl-2的scfv片段，并且其中所述第一抗体部分是包括两条重链、两条轻链和fc片段的全长抗体。

37.根据权利要求36所述的双特异性构建体，其中，所述第二抗体部分与所述全长抗体的一条或...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘晓峰，刘坤锋，袁葆直，李沐宇，柯华珠，
申请(专利权)人：安济盛生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：