一种2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的制备方法技术

一种２－氯－４，６－二甲氧基－１，３，５－三嗪的制备方法，主要由下列步骤构成：第一步：将碳酸氢钠、水和催化量的催化剂羟丙基－β－环糊精混合均匀，得到反应液，其中，水与碳酸氢钠的质量比为１∶３～１∶１０；第二步：在０～３０℃条件下，向第一步得到的反应液中缓慢滴加溶有三聚氯氰的甲醇溶液，生成单取代三嗪，其中，三聚氯氰与甲醇的质量比为０．３～０．６∶１，三聚氯氰与碳酸氢钠的质量比为０．７～０．９∶１；第三步：将温度升高至３５～７０℃，使第三步生成的单取代三嗪继续反应生成二取代三嗪，得到含有二取代三嗪的混合物。本发明专利技术所使用的原料价格低廉，生产材料成本降低。本发明专利技术与现有技术相比，其工艺操作简单，目标产物收率更高，更适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种2-氯-4， 6-二甲氧基-l， 3， 5-三溱的制备方法，其主要 用作肽偶合试剂。
技术介绍
2-氯-4， 6-二甲lL^-l, 3， 5-三嗪(下文简称二取代三嗪)最早在1987 年被用作合成肽键过程中的偶合试剂，其偶合效率和收率高，而且能够保持 反应物原有的旋光性，被认为是一种稳定的而且活性极强的肽(缩氨酸)偶 合试剂，也可用于复杂天然产物中酰胺键的合成。相比较于其他种类的偶合 试剂，二取代三嗪的价格相当低廉。授权公告为CN100379729C，名称为《硝基化合物及其在培美曲塞制备 中的应用》的中国专利技术专利公开了培美曲塞二钠的合成方法，路线中用二取 代三溱作为肽偶合试剂，并且收到了良好的效果。目前，国内有两家乂>司有 二取代三溱产品出售1、北京精益化工有限7〉司，其产品为小量试剂级，没 有给出技术指标；2、常州武进卜戈化工有限公司，产品含量不高，没有达到 合成培美曲塞原药的标准。国外除礼来公司以外，其他公司一般都是实验室 自己合成小试使用，未见大量生产的报道。礼来公司最早将二取代三嗪用于 合成培美曲塞，从而大大拓展了二取代三嗪的市场，因为这个发现，4吏得后 来很多包含多肽或者有类似结构的新药合成中，如依替米贝，都应用二取代 三溱作为偶合试剂，并且收到很好的效果。依替米贝(ezetimibe,艾泽庭， Ezetrol)是一种新型的降脂药，美国FDA于2002年批准上市。2004 ^l替 米贝荣获在波士顿举行的第3届美国药理学年度颁奖大会授予的年度心血 管药物。到2008年底，依替米贝销售额至少可达5亿美元。鉴于国内外市 场对于二取代三嗪的需求，急需开发一种生产方〗更，成本低的工艺方法来生 产2-氯-4, 6-二甲lL^-l, 3， 5-三溱，以满足市场的需求。目前的二取代三溱的合成方法主要有两种， 一种是用三聚氯氰、碳酸钠、 甲醇和水作为原料合成2-氯-4， 6-二曱氧基-l， 3， 5-三嗪的方法 (J.Am.Chem.Soc.，1995，117，20.)。此合成反应过程需加热回流，副产物单取 代三溱和三取代产物三溱的含量高，因此合成目标产物的成本加大，不能满 足工业化需求。另一种是用三聚氯氰，甲醇钠作为原料，曱苯作溶剂合成2-氯-4， 6-二曱31^-1， 3， 5-三漆的方法(J.Mater.Chem.，2000,10,867-871.)。此方法缺点是 单取代三臻和三取代三,的产物含量高，反应过程需要降温，用作溶剂的曱 苯毒性大，后处理也比乾寐烦。此方法也不适合工业化生产。本专利技术提供一种2-氯-4, 6-二甲狄-1， 3， 5-三溱的制备方法，目的是 解决现有2-氯-4， 6-二甲氧基-l， 3, 5-三溱的制备方法副产物含量高和不适 合工业化生产的问题。为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案是 一种2-氯-4, 6-二甲lt^-l， 3， 5-三溱的制备方法，主要由下列步骤构成第一步将碳酸氢钠、水和催化量的催化剂羟丙基-P-环糊精混合均匀， 得到反应液，其中，水与碳酸氢钠的质量比为1:3 ~ 1:10;第二步在0~30*€条件下，向第一步得到的反应液中緩慢滴加溶有三聚 氯氰的曱醇溶液，生成单取代三溱，反应方程式如下其中，三聚氯氰与曱醇的质量比为0.3 ~ 0.6:1，三聚氯氰与碳酸氬钠的质 量比为0.7 ~ 0.9:1;第三步将温度升高至35 70X:，使第二步生成的单取代三溱继续反应 生成二取代三溱，得到含有二取代三嗪的混合物，其反应方程式如下上述技术方案中的有关内容解释如下1、 上述方案中，将所述K戈三溱的混合物冷却至25X:,用水洗不溶性 物质，然后离心得到固体即为二取代三噪粗品。2、 上述方案中，将所述二取代三噪粗品加入到石油醚中，加热升温使其 完全溶解，然后水洗分液两次，分掉7jc层，有机相冷却结晶后干燥得二取代 三嚷，其中二取代三溱与石油醚的质量比例为32 ~ 38:100。由于上述技术方案运用，本专利技术与现有技^M目比具有下列优点和效果 1、本专利技术加入羟丙基-P-环糊精作为催化剂，由于羟丙基-P-环糊精对
技术实现思路
反应物起到了助溶作用，使三聚氯氰完全溶于水，加快了反应。并且羟丙基-P-环糊精作为一种添加剂，对反应起到了催化作用。因此产物二取代三溱收 率大幅度上升，单取代三溱和三取代三溱显著降低，并且缩短了反应时间， 对反应温度的要求也没有不加入羟丙基-P-环糊精时那么严格。2、 本专利技术通过改变原料、新增一种新型环状大分子催化剂羟丙基-P-环 糊精(HP- P -CD )和改变加料方式，降低温度和反应时间，将目标产物含量 提高到99.0%以上。关^i控制了杂质单取代、三取代三嗪的含量小于0.1%, 使得产品可以直接用于原药的合成。这种直接生产高纯度的二取代三嗪的技 术填补国内这方面技术的空白。3、 本专利技术在加料方式上选用先加入水、碳酸氢钠和催化剂羟丙基-P-环 糊精，然后在室温(0~300下滴加三聚氯氰的曱醇溶液，不需要人为降温。4、 本发'明本工艺采用新的跟踪反应方法(气相跟踪)，使得单取代三取 代杂质小于0.1%,产物二取代三溱可直接用于制造原药和成药。5、 本专利技术采用重结晶的纯化方法，使用石油醚作为溶剂，产品纯度大于 99%，石油醚可以回收再利用。具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术作进一步描述实施例一 一种2-氯-4， 6-二甲IL^-l, 3, 5-三溱的制备方法 所用材料三聚氯氰240kg;羟丙基-P-环糊精(HP-P-CD): 18Kg; 曱醇600kg;碳酸氢钠327kg;水100kg;石油醚600kg工艺流程(l)合成反应2000L反应釜洁净，尾气吸收装置到位，温 度计等显示正常。向反应釜中加入碳酸氢钠327kg,水100kg，催化量的 催化剂HP- P -CD 18Kg，然后将240kg三聚氯氰溶于600Kg曱醇中，搅拌使 三聚氯氰完全溶解。(25-30C)下往反应体系中慢慢滴加三聚氯氰的甲醇溶 液，滴加过程始终控制反应温度为25-30C。这时反应体系有大量气泡生成(緩 慢滴加，控制反应温度以免反应过于剧烈，因为反应体系有大量C02生成， 会引起冲料)。全部加完后，在25 30C下反应1小时，(同时气相跟踪原料 反应情况)，当原料已经反应完全(为单取代产物)时，慢慢升高反应体系的 温度到40*C (40-70X:)度，M体系中有大量白色粘稠物生成，反应3小时 后气相 反应情况，若单取代产物未全部反应为双取代产物则每1个小时 气相跟踪检测反应一次。当单取代产物含量达到3/。以下时，每半小时气相跟 踪反应一次，直到单取4JC^应产物含量在0.1。/。左右(结束反应，整个期间的反应时间约为8-9小时，根据气相的检测结果来定)。(2) 水洗离心将反应混合物冷却到251C左右，然后将^混合物(分 批水洗)加入7JC解釜中(2000L蚤中加入约600L水降温到IOC (0-10度) 以下水洗，反应混合物中会有大量白色不溶物。然后用大量水不断冲洗不溶 物，水洗完毕后搅拌10-15分钟后离心。离心后7jC层除去反应体系的无机盐， 回收催化剂HP-P-CD。离心后的白色固体即为二取代三秦粗品。合并几次分 批水洗，离心后的粗品，然后进行重本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种２－氯－４，６－二甲氧基－１，３，５－三嗪的制备方法，其特征在于：主要由下列步骤构成：　第一步：将碳酸氢钠、水和催化量的催化剂羟丙基－β－环糊精混合均匀，得到反应液，其中，水与碳酸氢钠的质量比为１∶３～１∶１０；　第二步：在 ０～３０℃条件下，向第一步得到的反应液中缓慢滴加溶有三聚氯氰的甲醇溶液，生成单取代三嗪，反应方程式如下：　＊＊＊　其中，三聚氯氰与甲醇的质量比为０．３～０．６∶１，三聚氯氰与碳酸氢钠的质量比为０．７～０．９∶１；　第三步 ：将温度升高至３５～７０℃，使第二步生成的单取代三嗪继续反应生成二取代三嗪，得到含有二取代三嗪的混合物，其反应方程式如下：　＊＊＊。

【技术特征摘要】
1、一种2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的制备方法，其特征在于主要由下列步骤构成第一步将碳酸氢钠、水和催化量的催化剂羟丙基-β-环糊精混合均匀，得到反应液，其中，水与碳酸氢钠的质量比为1∶3～1∶10；第二步在0～30℃条件下，向第一步得到的反应液中缓慢滴加溶有三聚氯氰的甲醇溶液，生成单取代三嗪，反应方程式如下其中，三聚氯氰与甲醇的质量比为0.3～0.6∶1，三聚氯氰与碳酸氢钠的质量比为0.7～0.9∶1；第三步将温度升高至35～70℃，使第二步生成的单取代三嗪继续反应生成二取代三嗪，得到含有...

【专利技术属性】
技术研发人员：章立，万学明，许莉，于清萍，
申请(专利权)人：苏州永拓医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]