【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于荧光探针，具体涉及一种构建中位芳基取代的七甲川花菁染料的新方法。
技术介绍
1、七甲川花菁染料(cy7)是荧光
广泛使用的荧光染料之一，目前已广泛应用于荧光技术的各个领域，包括蛋白标记、生物传感、手术导航、超分辨影像、光动力治疗等。除了近红外的激发和发射波长，cy7的另一个特点是相当大的摩尔消光系数(ε：通常大于2×105m-1cm-1)，远大于大部分其它荧光染料(ε：一般小于1×105m-1cm-1)，因此在一定程度弥补了近红外荧光染料荧光量子收率(φ)低对荧光亮度(ε×φ)的影响。然而，与许多可见区荧光染料相比，传统的cy7不仅荧光量子收率低，而且存在弱的光稳定性、易于聚集、缺乏功能化位点等缺点。尽管近年来通过构象限制(多环系统的引入)有效地抑制了c＝c键异构化引起的非辐射跃迁并显著提高了cy5的荧光量子收率，但该策略对cy7荧光量子收率的提高几乎没有效果。鉴于cy7在生物医学影像领域广泛的应用前景，如何通过结构改造来克服上述缺点，进一步提高该类染料在生物体系中的应用效果，一直以来是荧光
的重要挑战之一。
2、研究表明，在cy7多甲川共轭链中引入环己烯结构以及中位芳基取代基，能提高染料的荧光量子收率和光化学稳定性；在中位芳基上引入立体屏蔽基团能进一步提高染料的光稳定性并降低其在水溶液中的聚集，因此为cy7染料未来的发展提供了指导。关于中位芳基取代的七甲川花菁(arcy7)染料的合成，迄今报道的方法主要有三种。一种是以cl-cy7和苯基硼酸为原料，通过pd催化的suzuki偶合反应制备，该
技术实现思路
1、为解决上述现有技术中存在的技术问题，本专利技术提供了一条全新的合成路线，即菁酮法，用于制备arcy7染料。该路线以菁酮(cyanine-keto，cyak)为原料(可由clcy7方便地制备)，以芳基锂为反应试剂，经“一锅反应”即可高产率获得arcy7染料；而且，由于芳基锂具有极强的亲核性，各种大立体位阻的arcy7染料也能由该方法制备。采用该路线，本专利技术提供了系列代表性的arcy7染料，与经典的cy7染料相比，这些染料均具有更高的荧光亮度、更强的化学和光稳定性。
2、本专利技术的技术方案如下：
3、一种构建中位芳基取代的七甲川花菁染料的新方法，包括以下步骤：
4、在-78℃、n2环境下，将溶有菁酮的无水thf溶液滴加至含有芳基锂试剂的无水thf反应液中，然后将反应混合物升温至环境温度，搅拌反应；反应结束后，加入hcl猝灭反应，用ch2cl2萃取所得混合物，有机层经干燥、浓缩、柱色谱纯化得到中位芳基取代的七甲川花菁染料；
5、其中，所述菁酮的结构式选自式1a或式1b：
6、
7、所述芳基锂试剂的结构式选自式2a-2o中的至少一种：
8、
9、优选地，所述菁酮和芳基锂试剂的摩尔比为1:5。
10、优选地，所述菁酮1a的合成步骤如下：将cl-cy7和乙酸钠溶于dmf溶液中，在100℃下搅拌3h，冷却至室温后加水，经过搅拌、过滤、柱色谱分离纯化得到1a。
11、优选地，所述cl-cy7和乙酸钠的摩尔比为1:3。
12、优选地，所述菁酮1b的合成步骤如下：将peg-cl-cy7、n-羟基丁二酰亚胺和nah溶于dmf中，在室温、n2环境下搅拌12h，经过浓缩、柱色谱分离纯化得到1b。
13、优选地，所述peg-cl-cy7、n-羟基丁二酰亚胺和nah的摩尔比为1:5:5。
14、优选地，所述芳基锂试剂2a-2i和2m-2o的合成步骤如下：在-78℃、n2环境下，将n-buli滴加到含有2a-2i和2m-2o各自所对应的芳基溴衍生物的无水thf中，搅拌30min，即得2a-2i和2m-2o。
15、优选地，所述芳基锂试剂2j-2l的合成步骤如下：在0℃、n2环境下，将n-buli滴加到1,3-二甲氧基苯或1,3-二乙氧基苯或1,3-二苯氧基苯的thf溶液中，搅拌1h，即得2j-2l。
16、一种医用光敏剂，所述医用光敏剂采用如前所述的构建中位芳基取代的七甲川花菁染料的新方法合成得到，其结构式如下：
17、
18、一种如前所述的医用光敏剂作为制备抗肿瘤光动力治疗药物的应用。
19、本专利技术的有益效果如下：
20、本专利技术提供的“菁酮法”合成简单，可以高产率制备各种中位立体位阻芳基取代的cy7荧光染料，解决了传统该类染料荧光量子收率低、光/化学稳定性差、易于聚集等缺点。同时本专利技术证实在中位芳基的两个邻位引入两个甲氧基后就可以大大提高染料在水中的抗聚集能力；此外，通过向中心芳基引入大位阻的peg链不仅可以抑制染料在水中的聚集，还能够大大改善染料的水溶性，因此促进了这类染料在蛋白标记中的应用。此外，本专利技术提供的化合物3f是一个无重原子型光动力光敏剂，该光敏剂具有激发波长位于近红外区、三线态寿命长、暗毒性低等优点。实验证实3f能够在近红外光照射下产生大量1o2，对癌细胞/肿瘤有很强杀伤能力，因此具有潜在的生物应用价值。
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1.一种构建中位芳基取代的七甲川花菁染料的新方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的构建中位芳基取代的七甲川花菁染料的新方法，其特征在于，所述菁酮和芳基锂试剂的摩尔比为1:5。
3.根据权利要求1所述的构建中位芳基取代的七甲川花菁染料的新方法，其特征在于，所述菁酮1a的合成步骤如下：将Cl-Cy7和乙酸钠溶于DMF溶液中，在100℃下搅拌3h，冷却至室温后加水，经过搅拌、过滤、柱色谱分离纯化得到1a。
4.根据权利要求3所述的构建中位芳基取代的七甲川花菁染料的新方法，其特征在于，所述Cl-Cy7和乙酸钠的摩尔比为1:3。
5.根据权利要求1所述的构建中位芳基取代的七甲川花菁染料的新方法，其特征在于，所述菁酮1b的合成步骤如下：将PEG-Cl-Cy7、N-羟基丁二酰亚胺和NaH溶于DMF中，在室温、N2环境下搅拌12h，经过浓缩、柱色谱分离纯化得到1b。
6.根据权利要求5所述的构建中位芳基取代的七甲川花菁染料的新方法，其特征在于，所述PEG-Cl-Cy7、N-羟基丁二酰亚胺和NaH的摩尔比为1:5:5。
7.根据权利要求1所述的构建中位芳基取代的七甲川花菁染料的新方法，其特征在于，所述芳基锂试剂2a-2i和2m-2o的合成步骤如下：在-78℃、N2环境下，将n-BuLi滴加到含有2a-2i和2m-2o各自所对应的芳基溴衍生物的无水THF中，搅拌30min，即得2a-2i和2m-2o。
8.根据权利要求1所述的构建中位芳基取代的七甲川花菁染料的新方法，其特征在于，所述芳基锂试剂2j-2l的合成步骤如下：在0℃、N2环境下，将n-BuLi滴加到1,3-二甲氧基苯或1,3-二乙氧基苯或1,3-二苯氧基苯的THF溶液中，搅拌1h，即得2j-2l。
9.一种医用光敏剂，其特征在于，所述医用光敏剂采用权利要求1～8任意一项所述的构建中位芳基取代的七甲川花菁染料的新方法合成得到，其结构式如下：
10.一种权利要求9所述的医用光敏剂作为制备抗肿瘤光动力治疗药物的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种构建中位芳基取代的七甲川花菁染料的新方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的构建中位芳基取代的七甲川花菁染料的新方法，其特征在于，所述菁酮和芳基锂试剂的摩尔比为1:5。
3.根据权利要求1所述的构建中位芳基取代的七甲川花菁染料的新方法，其特征在于，所述菁酮1a的合成步骤如下：将cl-cy7和乙酸钠溶于dmf溶液中，在100℃下搅拌3h，冷却至室温后加水，经过搅拌、过滤、柱色谱分离纯化得到1a。
4.根据权利要求3所述的构建中位芳基取代的七甲川花菁染料的新方法，其特征在于，所述cl-cy7和乙酸钠的摩尔比为1:3。
5.根据权利要求1所述的构建中位芳基取代的七甲川花菁染料的新方法，其特征在于，所述菁酮1b的合成步骤如下：将peg-cl-cy7、n-羟基丁二酰亚胺和nah溶于dmf中，在室温、n2环境下搅拌12h，经过浓缩、柱色谱分离纯化得到1b。
6.根据权利要求5所述的构建中位芳基取代的七甲川花菁染料的新方...
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