由单位剂量混悬剂制备的含有磺基烷基醚环糊精以及皮质甾类的吸入制剂制造技术

本发明专利技术提供一种包含ＳＡＥ－ＣＤ和皮质甾类的可吸入单位剂量液体制剂。该制剂适于以已知的喷雾器通过喷雾向个体给药。该制剂可包括在一种试剂盒中。该制剂是以含水溶液或浓缩组合物的形式给药。该制剂应用于通过吸入给药皮质甾类的改进的喷雾系统中。制剂中存在的ＳＡＥ－ＣＤ显著提高了皮质甾类如布地奈德的化学稳定性。本发明专利技术提供了一种通过吸入给药该制剂的方法。该制剂还可以通过常规的鼻传递装置给药。该制剂是通过将固体或液体（溶解）形式的ＳＡＥ－ＣＤ与可吸入的混悬剂基单位剂量制剂相混合来制备。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】由单位剂量混悬剂制备的含有磺基烷基醚环糊精以及皮质甾类的吸入制剂专利技术人：Rupert O.Zimmerer，James D.Pipkin，Diane O.Thompson，Gerold L.Mosher
本专利技术涉及一种通过吸入给药磺基烷基醚环糊精(SAE-CD)和皮质甾类如布地奈德的方法和制剂。该制剂是通过将SAE-CD与皮质甾类的混悬剂基单位剂量制剂相结合来制备。本专利技术还涉及治疗肺部疾病和病症的方法。
技术介绍
通过吸入传递药物可以使药物沉积于呼吸道的不同部位，如喉咙、气管、支气管以及肺泡。通常，粒度越小，颗粒保持悬浮在空气中的时间就越长，因此药物能够传递到呼吸道的更深处。皮质甾类是利用喷雾器、刻度剂量吸入器或干燥粉末吸入器通过吸入来传递的。与采用其它肺部装置的方法相比，喷雾器的主要优点在于不需要患者协作，并且传递高剂量的药物更加简单。然而，喷雾器主要的问题是成本增加、可携带性降低以及需要预先制备药物所带来的不便，以及给予治疗所需的时间增加。因此需要一种能够改善药物如皮质甾类通过喷雾给药的方法。布地奈德((R，S)-11β，16α，17，21-四羟基孕-1，4-二烯-3，20-二酮环16，17-缩丁醛；C25H34O6；Mw：430.5)是众所周知的。其商品供应为两种异构体(22R和22S)的混合物形式。布地奈德是具有强力糖皮质激素活性的抗炎皮质甾类。给药布地奈德的适应症为用于哮喘的维持性治疗以及作为儿童的预防性治疗。布地奈德的市售制剂是由AstraZeneca LP(Wilmington，DE)，以ENTOCORTTM EC、PULMICORT RESPULES_、Rhinocort Aqua_、Rhinocort_Nasal Inhaler和Pulmicort Turbuhaler_为商标以及以其通用名进行销售。PULMICORT RESPULES_是微粒化的布地奈德的无菌水混悬剂，它是利用喷雾器、特别是压缩空气驱动的射流式喷雾器(compressedair driven jet nebulizer)通过吸入来给药的，这种喷雾器可以传递包含在标称载药量(nominal charge)中的2-18％的药物质量。RHINOCORT_NASAL INHALERTM是一种刻度剂量的加压气雾剂单位，它包含微粒化的布地奈德在推进剂混合物中的混悬剂。RHINOCORT_AQUATM是一种无气味的刻度剂量手动泵喷雾制剂，它包含微粒化的布地奈德在含水介质中的混悬剂。该混悬剂不应该以超声喷雾器给药。用于喷雾的液体所需要的性质通常包括：1)粘性降低；2)无菌介质；3)表面张力降低；4)对喷雾器的机制稳定性；5)约4-10的适度pH；6)能够形成质量平均空气动力学直径(mass mean aerodynamicdiameter，MMAD)＜5μm或者优选为＜3μm的液滴；7)不含刺激性的防腐剂和稳定剂；8)适宜的张度(tonicity)。一方面，混悬剂具有一定的优点，但另一方面溶液具有其它的优点。Smaldone等(J.Aerosol Med.(1998)，11，113-125)公开了对于体外测定布地奈德混悬剂得以吸入的质量和粒度分布研究结果。他们得出的结论为，2％-18％喷雾器载药量的布地奈德得以自混悬剂中传递，这意味着布地奈德的传递并不完全并导致药物的严重浪费。在十三种最有效的系统中，混悬剂可被非常充分地雾化以向下呼吸道传递。另一项研究证明，喷雾器彼此之间的雾化效率是高度可变的。Barry等(J.Allergy Clin.Immunol.(1998)，320-321)声称，当利用雾化的布地奈德对患者进行治疗时应该考虑这种变化性。Berg等(J.Aerosol Sci.(1998)，19(7)，1101-1104)还报道，PULMICORTTM混悬剂的雾化效率在喷雾器间是高度可变的。此外，雾化的液滴的质量平均空气动力学直径(MMAD)在喷雾器之间也是高度可变的。通常，混悬剂比溶液的雾化效率低，O′Riordan(Respiratory Care，(2002)，1305-1313)。被吸入的皮质甾类(inhaled corticosteroid)用于治疗哮喘，并由于它们被直接传递到作用部位肺，因此非常有利。被吸入的皮质甾类的目的在于提供对肺部具有直接的药物作用的局部治疗。被吸入的皮质甾类自肺部吸收良好。实际上，可以假定所有在肺部受体位点的可利用药物均将被全身吸收。然而，众所周知利用当前的方法和制剂时大部分被吸入的皮质甾类剂量被吞咽并可用于口服吸收，从而引起不希望的全身作用。对于被吸入的皮质甾类来说，由于肺是靶器官，因此高肺部利用度比高口服生物利用度更重要。肺部利用度高的产品对于在肺部发挥积极作用具有更大的潜力。理想的被吸入的皮质甾类制剂将提供最小的口服传递从而减少发生全身副作用的可能性。多数传递到肺部的皮质甾类剂量被吸收并可被全身利用。对于被吸入的皮质甾类剂量的口服传递部分而言，生物利用度取决于自胃肠道的吸收和肝脏首过代谢的程度。由于皮质甾类药物传递的该口服分量并不提供任何有利的治疗作用反而会增加全身副作用，因而被吸入的皮质甾类的口服生物利用度相对较低是有利的。粒度和剂型两者都会影响被吸入的皮质甾类的效果。药物的剂型对该药物传递至肺部具有重要的影响，并因此影响其功效。在药物到肺的传递中最重要的是气雾剂的载体和所传递的粒度。此外，肺部的沉积程度降低表明口咽沉积程度增大。由于所应用的特定剂型，一些皮质甾类更有可能沉积在口腔和咽部并可能引起局部副作用。虽然受体分布是支气管扩张效果的主要决定因素，但是粒度在决定被吸入的皮质甾类的功效方面似乎更为重要。最小的气道的内周长为2微米(mcm)或更少。因此，含有平均空气动力学直径为1mcm的颗粒的吸入器比含有平均直径为3.5-4mcm的颗粒的吸入器具有更多的可呼吸部分。对于患有阻塞性肺病(obstructive lung disease)的患者来说，所有的颗粒应该理想地不大于2-3mcm。较小的颗粒(小于5mcm)更可能被吸入到较小的肺部气道，从而提高功效。相反，大于5mcm的颗粒能够沉积于口腔和咽喉，两者都可降低到达肺部的颗粒的比例，并可能引起局部副作用如口腔念珠菌病和嘶哑(发声困难)。质量平均空气动力学直径(MMAD)接近1mcm的颗粒被认为比直径为3.5mcm或更大的颗粒具有更多的每剂量可呼吸部分。布地奈德混悬剂的雾化的另一个缺点是需要产生非常小的、MMAD大约＜3μm的液滴。由于雾化的液滴很小，以致于微粒化的布地奈德甚至必须更小或者在0.5-2.0μm的范围内，并且该颗粒应该具有较窄的粒度分布。生成这种颗粒是困难的。虽然如此，人们已作出各种努力利用亚微米级颗粒(submicron-sizedparticles)来改善布地奈德混悬剂通过超声喷雾器的雾化(Keller等，Respiratory Drug Delivery VIII(2002)，197-206)。与PULMICORTTM混悬剂中的粗混悬剂相比，皮质甾类的纳米粒(0.1-1.0μm)混悬剂可以用于增加可呼吸颗粒的比例。并未观察到比PULMICORTM混悬剂(混悬剂中布地奈德的粒度约为4.4μm)有所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种改善通过喷雾向个体给药含有可吸入的皮质甾类的混悬剂基单位剂量制剂的方法，该方法包括以下步骤：以单位剂量的形式提供包含水和悬浮在其中的皮质甾类的含水混悬制剂；在一段足以增加制剂中溶解的皮质甾类的量的时间内将该混悬剂与其量足以增加制剂中溶解的皮质甾类的量的ＳＡＥ－ＣＤ相结合以形成改变了的制剂；以及向个体给药所述改变了的制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-12-31 60/533,6281.一种改善通过喷雾向个体给药含有可吸入的皮质甾类的混悬剂基单位剂量制剂的方法，该方法包括以下步骤：以单位剂量的形式提供包含水和悬浮在其中的皮质甾类的含水混悬制剂；在一段足以增加制剂中溶解的皮质甾类的量的时间内将该混悬剂与其量足以增加制剂中溶解的皮质甾类的量的SAE-CD相结合以形成改变了的制剂；以及向个体给药所述改变了的制剂。2.权利要求1所述的方法，其还包含一种或多种独立地选自以下组中的治疗物质：β2-肾上腺素受体激动剂、多巴胺(D2)受体激动剂、局部麻醉药、抗胆碱能药、IL-5抑制剂、IL-5反义调节剂、米力农(1，6-二氢-2-甲基-6-氧-[3，4′-二吡啶]-5-腈)、乳酸米力农、类胰蛋白酶抑制剂、速激肽受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、5-脂氧合酶抑制剂及抗-IgE抗体。3.如权利要求2所述的方法，其中所述β2-肾上腺素受体激动剂选自以下组中：沙丁胺醇(α1-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-4-羟基-1，3-苯二甲醇)、班布特罗(二甲基氨基甲酸5-(2-((1，1-二甲基乙基)氨基)-1-羟基乙基)-1，3-亚苯基酯)、比托特罗(4-甲基苯甲酸4-(2-((1，1-二甲基乙基)氨基)-1-羟基乙基)-1，2-亚苯基酯)、溴沙特罗(3-溴-α-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-5-异噁唑甲醇)、异丙肾上腺素(4-(1-羟基-2-((1-甲基乙基-)氨基)乙基)-1，2-苯二醇)、曲托喹酚(1，2，3，4-四氢-1-((3，4，5-三甲氧基苯基)-甲基)-6，7-异喹啉二醇)、克仑特罗(4-氨基-3，5-二氯-α-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)苯甲醇)、非诺特罗(5-(1-羟基-2-((2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)-1，3-苯二醇)、福莫特罗(2-羟基-5-((1RS)-1-羟基-2-(((1RS)-2-(对-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)甲酰苯胺)、(R，R)-福莫特罗、Desformoterol((R，R)或(S，S)-3-氨基-4-羟基-α-(((2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-乙基)氨基)甲基)苯甲醇)、海索那林(4，4′-(1，6-己烷-二基)-双(亚氨基(1-羟基-2，1-乙二基)))双-1，2-苯二醇)、异他林(4-(1-羟基-2-((1-甲基乙基)氨基)丁基)-1，2-苯二醇)、异丙肾上腺素(4-(1-羟基-2-((1-甲基乙基)氨基)乙基)-1，2-苯二醇)、奥西那林(5-(1-羟基-2-((1-甲基乙基)氨基)乙基)-1，3-苯二醇)、吡库特罗(4-氨基-3，5-二氯-α-(((6-(2-(2-吡啶基)乙氧基)己基)-氨基)甲基)苯甲醇)、吡布特罗(α6-(((1，1-二甲基乙基)-氨基)甲基)-3-羟基-2，6-吡啶甲醇)、丙卡特罗(((R*，S*)-(.+-.)-8-羟基-5-(1-羟基-2-((1-甲基乙基)氨基-)丁基)-2(1H)-喹啉酮)、瑞普特罗((7-(3-((2-(3，5-二羟基苯基)-2-羟基乙基)氨基)-丙基)-3，7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌啉-2，6-二酮)、利米特罗(4-(羟基-2-哌啶基甲基)-1，2-苯二醇)、沙丁胺醇((.+-.)-α1-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-4-羟基-1，3-苯二甲醇)、(R)-沙丁胺醇、沙美特罗((.+-.)-4-羟基-α1-(((6-(4-苯基丁氧基)己基)-氨基)甲基)-1，3-苯二甲醇)、(R)-沙美特罗、特布他林(5-(2-((1，1-二甲基乙基)氨基)-1-羟基乙基)-1，3-苯二醇)、妥洛特罗(2-氯-α-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)苯甲醇)、以及TA-2005(8-羟基-5-((1R)-1-羟基-2-(N-((1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)喹诺酮盐酸盐)。4.如权利要求2所述的方法，其中所述多巴胺(D2)受体激动剂选自以下组中：阿朴吗啡((r)-5，6，6a，7-四氢-6-甲基-4H-二苯并[de，gl喹啉-10，11-二醇)、溴隐亭((5′α)-2-溴-12′-羟基-2′-(1-甲基乙基)-5′-(2-甲基丙基)麦角烷-3′，6′，18-三酮)、卡麦角林((8β)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N-((乙基氨基)羰基-1)-6-(2-丙烯基)麦角灵-8-甲酰胺)、麦角乙脲(N′-((8-α-)-9，10-二脱氢-6-甲基麦角灵-8-基)-N，N-二乙基脲)、培高利特((8-β-)-8-((甲硫基)甲基)-6-丙基麦角灵)、左旋多巴(3-羟基-L-酪氨酸)、普拉克索((s)-4，5，6，7-四氢-N.sup.6-丙基-2，6-苯并噻唑二胺)、盐酸喹吡罗(反-(-)-4aR-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-5-丙基-1H-吡唑并[3，4-g]喹啉盐酸盐)、罗匹尼罗(4-(2-(二丙基氨基)乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮)、以及他利克索(5，6，7，8-四氢-6-(2-丙烯基)-4H-噻唑并[4，5-d]氮杂_-2-胺)。5.如权利要求2所述的方法，其中所述抗胆碱能药选自以下组中：异丙托溴铵、氧托溴铵、甲硝阿托品、硫酸阿托品、异丙托铵、颠茄提取物、东莨菪碱、甲溴东莨菪碱、甲溴后马托品、莨菪碱、isopriopramide、奥芬那君、苯扎氯铵、噻托溴铵和格隆溴铵。6.如权利要求1所述的方法，其中所述局部麻醉药选自以下组中：利多卡因、N-芳基酰胺、氨基烷基苯甲酸酯、丙胺卡因、依替卡因。7.如权利要求1所述的方法，其中所述皮质甾类选自以下组中：醛甾酮、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德、氯泼尼醇、可的松、可的伐唑、脱氧皮质酮、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氟皮酮四醇、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟可丁酯、氟可的松、氟皮酮四醇、氟米龙、氟氢缩松、氟替卡松、哈西奈德、氢化可的松、艾可米松、甲泼尼松、甲泼尼龙、莫美他松、帕拉米松、泼尼松龙、泼尼松、罗氟奈德、RPR 106541、替可的松、曲安西龙、及其各自的药物学可接受的衍生物。8.如权利要求7所述的方法，其中所述皮质甾类衍生物选自以下组中：丙酸倍氯米松、倍氯米松单丙酸酯、地塞米松21-异烟酸酯、丙酸氟替卡松、醋丁艾可米松、替可的松21-三甲基乙酸酯、以及曲安奈德。9.如权利要求1所述的方法，其中所述皮质甾类选自以下组中：丙酸倍氯米松、布地奈德、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、莫美他松糠酸酯、以及曲安奈德。10.如权利要求1所述的方法，其中所述SAE-CD存在的量足以使至少90％的皮质甾类溶解。11.如权利要求1所述的方法，其中所述SAE-CD存在的量足以使至少95％的皮质甾类溶解。12.如权利要求11所述的方法，其中所述SAE-CD存在的量足以使足够的皮质甾类溶解，使得所述溶液制剂为含有低于5重量％固体皮质甾类的基本澄清的溶液。13.如权利要求1所述的方法，其中所述皮质甾类与SAE-CD的摩尔比例为约1∶2至约1∶10,000。14.如权利要求1所述的方法，其中所述溶液制剂进一步包括常规的防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、酸化剂、增溶剂、着色剂、复合增强剂、盐水、电解质、另一种治疗物质、碱化剂、张度调节剂、表面张力调节剂、粘度调节剂、密度调节剂、挥发性调节剂、消泡剂、矫味剂、甜味剂、亲水性聚合物、或其组合。15.如权利要求1所述的方法，其中所述溶液制剂具有至少6个月的保存期限。16.如权利要求1所述的方法，其进一步包括除水之外的液体载体。17.如权利要求1所述的方法，其中所述制剂包含低于或大约21.5±2重量％的SAE-CD。18.如权利要求1所述的方法，其中所述SAE-CD存在的量足以使至少50％的皮质甾类溶解。19.一种制备可雾化的含有皮质甾类的液体单位剂量制剂的方法，其包括以下步骤：提供包含含水液体载体和悬浮在其中的皮质甾类的...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲁珀特O齐默勒，詹姆斯D皮普金，戴安娜O汤普森，格罗尔德L莫舍，
申请(专利权)人：锡德克斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]