【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医用纳米材料领域，具体涉及一种锰掺杂的介孔硅纳米材料及其制备方法和应用。
技术介绍
1、据国家癌症中心数据显示，2020年全球新发癌症病例1929万例，其中中国新发癌症457万人，占全球23.7％；同时，全球癌症死亡996万例，30.1％(300万例)发生在中国。由于其高发病率和高死亡率，癌症已成为危害全球人类健康的首要因素。肿瘤治疗中面临的一大挑战就是肿瘤对于化疗药物固有的和获得性的耐药性，单一药物对单一机制的抑制作用可能无法实现对于肿瘤的高效抑制。在联合化疗中，两种或更多的治疗试剂被同时用于癌症治疗，这些试剂可以协同作用于不同的发病机制靶点，从而实现相对于单一药物治疗更高效的癌症治疗效果。
2、研究表明，肿瘤的生长和进展严格依赖于充足的氧气和营养的血液供应，因此，肿瘤内部存在大量具有更大通透性的异常血管结构，这在von hippel-lindau肿瘤抑制蛋白(pvhl)缺失的肿瘤中尤为明显。因此，靶向肿瘤血管系统一直是过去20年来激烈研究的焦点。然而，抗血管生成药物的系统性使用疗效并不显著，这可能是与肿瘤适应耐药性的发展有关。因此，将抗血管生成药物与化疗或免疫疗法相结合是进一步拓展抗血管生成治疗应用的有效手段。
3、目前，免疫疗法在治疗不同类型肿瘤的临床试验中表现出较好的疗效，包括过继t细胞疗法、免疫检查点阻断(icb)和治疗性癌症疫苗。但是目前的免疫制剂存在治疗有效率低、全身副作用大、个体差异显著等缺陷，亟需找到一种广泛适用于各种肿瘤，具有强大的免疫激活效力且对人体毒副作用小的免疫激动
技术实现思路
1、为解决上述技术问题，本专利技术公开了一种锰掺杂的介孔硅纳米材料及其制备方法和应用，本专利技术制得的纳米材料靶向肿瘤部位降解后，释放锰离子和抗血管生成药物，实现定向肿瘤部位激活局部抗肿瘤免疫和抗肿瘤内部血管形成的双重抗肿瘤作用，且两者具有协同抗肿瘤效应，为肿瘤尤其是pvhl缺失的肿瘤的治疗提供新选择。
2、为达到上述目的，本专利技术首先提供了一种锰掺杂的介孔硅纳米材料，所述纳米材料包括锰掺杂的介孔硅纳米球、抗血管生成药物和表面递送系统，所述抗血管生成药物吸附在所述锰掺杂的介孔硅纳米球的孔道中，所述表面递送系统包覆于所述锰掺杂的介孔硅纳米球的表面；
3、其中，金属锰离子掺杂在介孔硅纳米球的表面和骨架中；所述抗血管生成药物为hif-2α抑制剂。
4、优选地，所述hif-2α抑制剂包括pt2385。
5、优选地，所述表面递送系统为叶酸聚乙二醇磷脂。
6、本专利技术另一方面还提供了一种锰掺杂的介孔硅纳米材料的制备方法，包括以下步骤：
7、s1，将十六烷基三甲基甲苯磺酸铵ctat、水与三乙醇胺tea混合，搅拌均匀后，快速加入四水合氯化锰，再滴加正硅酸四乙酯teos和硅烷偶联剂，持续搅拌，经离心、洗涤、回流后，得到介孔硅纳米球；
8、s2，将所述介孔硅纳米球以及马来酸二钠和硫酸锰水溶液混合，水热法制备得到锰掺杂的介孔硅纳米球mmsn；
9、s3，将步骤s2得到的mmsn与抗血管生成药物混合，持续搅拌，得到负载药物的mmsn；
10、s4，将步骤s3得到的负载药物的mmsn与表面递送系统混合，水浴超声后离心，得到具有靶向性的负载药物的mmsn；
11、其中，所述抗血管生成药物为hif-2α抑制剂。
12、优选地，所述硅烷偶联剂包括tespt，所述hif-2α抑制剂包括pt2385，所述表面递送系统为叶酸聚乙二醇磷脂。
13、优选地，步骤s1中，所述teos和tespt的质量用量比为5：4；
14、步骤s2中，所述马来酸二钠和硫酸锰的质量用比为5：4；
15、步骤s3中，所述mmsn与pt2385的质量用比为5：1～50：1；
16、步骤s4中，所述负载药物的mmsn与叶酸聚乙二醇磷脂的质量用比为5：1～50：1。
17、优选地，步骤s1中，所述回流的溶剂为甲醇和盐酸混合溶液。
18、本专利技术另一方面还提供了前述锰掺杂的介孔硅纳米材料，或前述制备方法制得的锰掺杂的介孔硅纳米材料在用于制备抗肿瘤药物中的应用。
19、优选地，所述肿瘤为pvhl缺失或低表达的肿瘤。
20、更进一步地，所述肿瘤包括黑色素瘤和肾癌中的任意一种。
21、相对于现有技术，本专利技术的有益效果至少包括：
22、1、本专利技术提供了一种锰掺杂的介孔硅纳米材料，其包括锰掺杂的介孔硅纳米球、负载在纳米球孔道中的抗血管生成药物pt2385以及包裹纳米球的表面递送系统dspe-peg-fa，其中，叶酸(fa)提高了纳米材料靶向肿瘤部位的靶向性；纳米球骨架中含有还原性四硫键，可以与肿瘤微环境内丰富的过氧化氢或谷胱甘肽发生反应发生响应性降解，然后释放锰离子(mn2+)和pt2385抗血管生成药物，实现定向肿瘤部位激活局部抗肿瘤免疫和抗肿瘤内部血管形成的双重抗肿瘤作用，且两者具有协同效应。此外，本专利技术纳米材料没有潜在的毒性效应，具有良好的生物安全性，为肿瘤尤其是pvhl缺失肿瘤的治疗提供新选择。
23、2、本专利技术提供的纳米材料中，首次创新地在纳米硅骨架中加入锰离子的同时，在后续刻蚀过程中也进行介孔硅纳米球表面锰离子的掺杂，其中，首先在硅骨架中掺入的锰离子会在被洗脱过程中丢失，从而增加了介孔硅表面的孔隙，预先在介孔硅表面占据空隙位置，一方面有利于后续刻蚀反应的进行，保证介孔硅材料的稳定性和孔径的均一性，另一方面，为后续表面掺杂锰离子的反应提供了更多的空间，更有利于提高锰离子负载量，从而最终有利于提高激活肿瘤免疫的效率。
24、3、本专利技术提供的纳米材料制备方法简单，不需要复杂昂贵的设备，易于实现工业化生产，因此在肿瘤治疗领域具有良好的应用前景。
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1.一种锰掺杂的介孔硅纳米材料，其特征在于，所述纳米材料包括锰掺杂的介孔硅纳米球、抗血管生成药物和表面递送系统，所述抗血管生成药物吸附在所述锰掺杂的介孔硅纳米球的孔道中，所述表面递送系统包覆于所述锰掺杂的介孔硅纳米球的表面；
2.如权利要求1所述的锰掺杂的介孔硅纳米材料，其特征在于，所述HIF-2α抑制剂包括PT2385。
3.如权利要求1所述的锰掺杂的介孔硅纳米材料，其特征在于，所述表面递送系统为叶酸聚乙二醇磷脂。
4.一种锰掺杂的介孔硅纳米材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.如权利要求4所述的锰掺杂的介孔硅纳米材料的制备方法，其特征在于，所述硅烷偶联剂包括TESPT，所述HIF-2α抑制剂包括PT2385，所述表面递送系统为叶酸聚乙二醇磷脂。
6.如权利要求5所述的锰掺杂的介孔硅纳米材料的制备方法，其特征在于，
7.如权利要求4所述的锰掺杂的介孔硅纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述回流的溶剂为甲醇和盐酸混合溶液。
8.权利要求1-3中任一项所述的锰掺杂的介孔硅纳米材料
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为pVHL缺失或低表达的肿瘤。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括黑色素瘤和肾癌中的任意一种。
...【技术特征摘要】
1.一种锰掺杂的介孔硅纳米材料，其特征在于，所述纳米材料包括锰掺杂的介孔硅纳米球、抗血管生成药物和表面递送系统，所述抗血管生成药物吸附在所述锰掺杂的介孔硅纳米球的孔道中，所述表面递送系统包覆于所述锰掺杂的介孔硅纳米球的表面；
2.如权利要求1所述的锰掺杂的介孔硅纳米材料，其特征在于，所述hif-2α抑制剂包括pt2385。
3.如权利要求1所述的锰掺杂的介孔硅纳米材料，其特征在于，所述表面递送系统为叶酸聚乙二醇磷脂。
4.一种锰掺杂的介孔硅纳米材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.如权利要求4所述的锰掺杂的介孔硅纳米材料的制备方法，其特征在于，所述硅烷偶联剂包括tespt，所...
【专利技术属性】
技术研发人员：沈键锋，范先群，房燕，沈菲洋，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属第九人民医院，
类型：发明
国别省市：
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