【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，具体地说，是嗅素蛋白4(olfactomedin 4，olfm4)调控pd-l1表达及t细胞功能的作用，及其在制备治疗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
1、胆囊癌(gallbladder cancers，gbc)是胆道最常见的恶性肿瘤，约占胆道癌的80％～95％，全球发病率位居消化道肿瘤第6位(roa i,ibacache g,munoz s,etal.gallbladder cancer in chile:pathologic characteristics of survival andprognostic factors:analysis of 1,366cases[j].am j clin pathol,2014,141(5):675-82；hundal r,shaffer e a.gallbladder cancer:epidemiology and outcome[j].clin epidemiol,2014,(6):99-109.)。gbc的危险因素包括胆囊结石、胆囊息肉、慢性胆囊炎、肥胖、糖尿病等(sharma a,sharmak l,guptaa,et al.gallbladder cancerepidemiology,pathogenesis and molecular genetics:recent update[j].world jgastroenterol,2017,23(22):3978-98；espinozaj a,bizamac,garcia p,et al.theinflam
2、对于gbc的治疗方式首选手术治疗，术后辅以放化疗，然而诊断时可以选择切除的病例比例较少，靶向治疗和免疫治疗方案的开发虽为患者延长生存带来了希望，但大多数辅助治疗的有效率较低，对于改善患者总体预后作用有限。中国临床肿瘤学会(csco)胆道恶性肿瘤诊疗指南中推荐使用卡培他滨、吉西他滨等化疗药进行胆道恶性肿瘤的辅助治疗，也有包括吉西他滨联合顺铂、吉西他滨联合卡培他滨、5-氟尿嘧啶联合奥沙利铂，以及卡培他滨联合奥沙利铂等治疗方案的临床试验尚在评估中，然而较多晚期gbc患者对吉西他滨、顺铂和卡培他滨等常规细胞毒治疗耐药(javle m,zhao h,abou-alfa g k.systemictherapy for gallbladder cancer[j].chin clin oncol,2019,8(4):44)。随着fgfr抑制剂英菲格拉替尼(infigratinib)和佩米替尼(pemigatinib)以及idh1抑制剂的批准，靶向治疗在胆道肿瘤的治疗中取得了重要进展。然而，这些靶点突变在gbc中很少见，体现了胆囊癌与其他胆道肿瘤的异质性。
3、胆囊癌2期临床研究中也有化疗药物(吉西他滨、顺铂)联合pd-1单抗(nivolumab)作为一线治疗的方案(kim r d,chung v,alese o b,et al.a phase 2multi-institutional study of nivolumab for patients with advanced refractorybiliary tract cancer[j].jama oncol,2020,6(6):888-94.)。pd-1表达在肿瘤浸润免疫细胞上，pd-l1表达在抗原呈递细胞和肿瘤细胞上，二者是相互作用的免疫检查点蛋白，负向调节适应性抗肿瘤免疫反应(siegel r l,miller k d,jemal a.cancer statistics,2019[j].ca cancer j clin,2019,69(1):7-34；everhart j e,ruhl c e.burden ofdigestive diseases in the united states part iii:liver,biliary tract,andpancreas[j].gastroenterology,2009,136(4):1134-44)，多项研究表明，pd-l1的表达使肿瘤细胞能够逃避免疫监视(valle j,wasan h,palmer d h,et al.cisplatin plusgemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer[j].n engl j med,2010,362(14):1273-81)，抑制该免疫检查点可以促进抗肿瘤免疫，从而消除肿瘤细胞(lamarcaa,palmer d h,wasan h s,et al.abc-06vertical bar a randomised phase iii,multi-centre,open-label study of active symptom control(asc)alone or asc withoxaliplatin/5-fu chemotherapy(asc plus mfolfox)for patients(pts)with locallyadvanced/metastatic biliary tract cancers(abc)previously-treated withcisplatin/gemcitabine(cisgem)chemotherapy.[j].j clin oncol,2019,37(15):)。因此，pd-l1是目前最为公认的，使用最广泛的用于指导患者选择接受抗pd-1(如pembrolizumab、nivolumab和durvalumab)或抗pd-l1抗体(如atezolizumab和avelumab)治疗的生物标志物。目前常用手术样本pd-l1免疫组织化学检测结果辅助选择接受抗pd-1或抗pd-l1抗体的患者，对于无法手术的患者以及术前/术后患者，开发新的生物标志物以通过外周血动态监测来指导实体肿瘤患者选择抗pd-1或抗pd-l1治疗有着重要的临床应用价值。
4、针对pd-1或pd-l1的免疫检查点抑制剂已经大大改善了多种类型本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.OLFM4调控肿瘤细胞PD-L1表达水平以及调控T细胞功能。
2.检测OLFM4的试剂在制备指导PD-1或PD-L1单抗治疗方案选择的试剂盒中的应用。
3.OLFM4和PD-1/L1双重阻断在制备肿瘤治疗药物中的应用。
4.阻断或抑制OLFM4表达的试剂在制备肿瘤治疗中激活免疫细胞功能药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的阻断或抑制OLFM4表达的试剂在制备肿瘤治疗中激活免疫细胞功能药物中的应用，其特征在于，所述的免疫细胞是T细胞。
6.根据权利要求4所述的阻断或抑制OLFM4表达的试剂在制备肿瘤治疗中激活免疫细胞功能药物中的应用，其特征在于，所述的阻断或抑制OLFM4表达的试剂，包括但不限于OLFM4抗体、OLFM4分泌抑制剂、OLFM4基因编辑、靶向OLFM4阳性细胞的放疗、射频消融的OLFM4相关的靶向治疗。
7.根据权利要求4所述的阻断或抑制OLFM4表达的试剂在制备肿瘤治疗中激活免疫细胞功能药物中的应用，其特征在于，所述的肿瘤为消化道肿瘤。
8.阻断或抑制OLFM4表达的试剂联合靶
9.根据权利要求8所述的阻断或抑制OLFM4表达的试剂联合靶免治疗药物在制备肿瘤治疗药物中的应用，其特征在于，所述的靶免治疗药物包括免疫检查点抑制剂、分子靶向药、或化疗药物。
10.根据权利要求9所述的阻断或抑制OLFM4表达的试剂联合靶免治疗药物在制备肿瘤治疗药物中的应用，其特征在于，所述的免疫检查点抑制剂包括但不限于PD-1或PD-L1单抗、CTLA4抑制剂；所述的分子靶向药包括但不限于FGFR抑制剂、IDH1抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、HER2/neu抑制剂；所述的化疗药物包括但不限于顺铂、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、奥沙利铂。
...【技术特征摘要】
1.olfm4调控肿瘤细胞pd-l1表达水平以及调控t细胞功能。
2.检测olfm4的试剂在制备指导pd-1或pd-l1单抗治疗方案选择的试剂盒中的应用。
3.olfm4和pd-1/l1双重阻断在制备肿瘤治疗药物中的应用。
4.阻断或抑制olfm4表达的试剂在制备肿瘤治疗中激活免疫细胞功能药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的阻断或抑制olfm4表达的试剂在制备肿瘤治疗中激活免疫细胞功能药物中的应用，其特征在于，所述的免疫细胞是t细胞。
6.根据权利要求4所述的阻断或抑制olfm4表达的试剂在制备肿瘤治疗中激活免疫细胞功能药物中的应用，其特征在于，所述的阻断或抑制olfm4表达的试剂，包括但不限于olfm4抗体、olfm4分泌抑制剂、olfm4基因编辑、靶向olfm4阳性细胞的放疗、射频消融的olfm4相关的靶向治疗。
7.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：王红阳，陈淑桢，文文，何慧斯，钱尤雯，
申请(专利权)人：中国人民解放军海军军医大学第三附属医院，
类型：发明
国别省市：
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