【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及材料领域。具体地说，本专利技术涉及器官靶向性脂质纳米载体材料，特别是球棍状结构的脾脏靶向性的阳离子脂质纳米颗粒及高效靶向脾脏的转染性应用。
技术介绍
1、在疾病预防和治疗领域，核酸药物显示出了巨大潜力。受到全球新冠病毒的影响，加速了核酸药物尤其是mrna疫苗的研发。然而，游离的mrna容易被血浆中的核酸酶消化，在进入细胞内部极易被机体清除。为了克服上述弊端，通常是通过脂质纳米颗粒(lipidnanoparticle，lnp)技术，将mrna包裹在lnp内部，从而阻止mrna在血浆中的降解、提高mrna在细胞中的摄取。
2、目前的非肝靶向lnp系统由于具有重大生物学意义，尤其是区域性疾病治疗方面，受到广泛关注。然而受限于组成成分、配方配比、制备方法，结构、靶向效率、转染效率等都受到很大程度的影响，包括但不限于核酸药物/lnp的粒径、分散度、表面电荷、包封效率、形貌、递送效率、内体逃逸速率、器官靶向效果等。在现有的脾脏靶向lnp技术的基础上，通过改造lnp形貌从而提高lnp系统的靶向效率和递送效率已成为可能。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种球棍状脂质纳米颗粒，在通过系统全身给药之后，具有球棍状结构的纳米颗粒能够更加高效地将核酸药物靶向递送到治疗区域，减少肝脏摄取，增强脾脏表达效率，从而提高治疗效果。
2、本专利技术的目的还在于提供一种包含所述球棍状脂质纳米颗粒的药物组合物。
3、本专利技术的目的还在于提供所述球棍状脂质纳
4、在第一方面，本专利技术提供一种具有脾脏靶向性的球棍状脂质纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒包含：
5、1)可电离阳离子脂质；
6、2)中性脂质；
7、3)甾族化合物；
8、4)聚乙二醇脂质；和
9、5)生物活性剂；
10、所述球棍状脂质纳米颗粒由球状头部和长棍状尾部构成。
11、在具体的实施方式中，所述球棍状脂质纳米颗粒由一个球状头部和分布于其边缘的一个或多个长棍状尾部构成。
12、在具体的实施方式中，所述的可电离阳离子脂质是式(i)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、前药、或立体异构体，
13、
14、其中：
15、g1选自下组：不存在、取代或未取代的c1-c20亚烷基、取代或未取代的c2-c20亚烯基，所述取代是指被独立选自下组的1、2或3个基团取代：f、cl或br取代；
16、r1选自下组：h、取代或未取代的c3-c8环烷基、取代或未取代的c3-c8环烯基、取代或未取代的含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的4-8元杂环基、取代或未取代的c6-c10芳基、取代或未取代的含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的5-10元杂芳基、取代或未取代的含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的8-10元稠合杂环基、-nrarb、-nrarboh、-n(ra(oh))(rb(oh))、-c(o)or、-oc(o)r、-c(o)nrarb、-n(ra)c(o)rb、cn、-c(o)r、-or、-o(ch2)mor、-o(ch2)mnrarb、-s(o)xr、-s-sr、-c(o)sr、-sc(o)r、-n(ra)c(o)n(rb)2、-oc(o)nrarb、-n(ra)c(o)orb，所述取代是指被1、2或3个c1-c5烷基取代；
17、r、ra、rb各自独立地选自下组：取代或未取代的c1-c20烷基、取代或未取代的c2-c20烯基、取代或未取代的c3-c8环烷基、取代或未取代的c3-c8环烯基，所述取代是指被独立选自下组的1、2或3个基团取代：f、cl或br取代；
18、x为0-2的整数(例如0、1或2)；
19、r2选自下组：h、取代或未取代的c6-c10芳基(优选苯基)、取代或未取代的8-14元稠合芳基(优选萘环、蒽环)、取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c2-c12烯基、取代或未取代的c2-c12炔基，并任选地被选自下组的1、2或3个基团取代：f、cl、br、i、rc、orc；
20、rc选自下组：c1-c5烷基、c2-c5烯基、c2-c5炔基；
21、q选自下组：n、取代或未取代的c6-c10芳基(优选苯基)、取代或未取代的8-14元稠合芳基(优选萘环、蒽环)、取代或未取代的c4-c8环烷基(优选环戊基、环己基)、取代或未取代的含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的4-8元杂环基(优选吡咯环、嘧啶环)；所述取代是指被1、2或3个独立选自下组的基团取代：c1-c5烷基、f、cl、br；
22、g2、g3、g4各自独立地选自下组：不存在、取代或未取代的c1-c10亚烷基、取代或未取代的c2-c10亚烯基，所述取代是指被1、2或3个独立选自下组的基团取代：c1-c5烷基、f、cl或br；
23、l1和l2各自独立地选自下组：不存在、-o-、-c(o)-、-oc(o)-、-c(o)o-、-o(ch2)qc(o)o-、-o(ch2)qoc(o)-、-oc(o)o-、-s-、-s-s-、-c(o)nrd-、-nrdc(o)-、-s(＝o)x-、-sc(o)-、-c(o)s-；
24、r3和r4各自独立地选自下组：取代或未取代的直链或支链c1-c20烷基、取代或未取代的直链或支链c2-c20烯基、取代或未取代的直链或支链c2-c20炔基，所述取代是指被独立选自下组的1、2或3个基团取代：f、cl或br取代；
25、各rd独立地选自下组：h、c1-c20亚烷基、c2-c20亚烯基、c3-c8亚环烷基、c3-c8亚环烯基；
26、m和q各自独立为1-10的整数(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)。
27、在具体的实施方式中，g1为c1-c20亚烷基；
28、r1选自下组：取代或未取代的c3-c8环烷基、取代或未取代的c3-c8环烯基、取代或未取代的含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的4-8元杂环基、取代或未取代的c6-c10芳基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的5-10元杂芳基、取代或未取代的含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的8-10元稠合杂环基、-nrarb、-nrarboh、-n(ra(oh))(rb(oh))、-o(ch2)mnrarb，所述取代是指被1、2或3个选自下组的基团取代：c1-c5烷基取代；
29、r2选自下组：苯环、萘环，并任选地被选自下组的1、2或3个基团取代：f、cl、br、i、rc、orc；
30、q选自下组：n、苯环；
31、g2、g3、g4各自独立地选自下组：不存在、c1-c10亚烷基；
32、l1和l2各自独立地选自下组：不存在、-o-、-c(o)-、-oc(o)-、-c(o)o-、-o(ch2)qc(o)o-、-o(ch2)q本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有脾脏靶向性的球棍状脂质纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒包含：
2.如权利要求1所述的球棍状脂质纳米颗粒，其特征在于，所述球棍状脂质纳米颗粒由一个球状头部和分布于其边缘的一个或多个长棍状尾部构成。
3.如权利要求1所述的球棍状脂质纳米颗粒，其特征在于，所述的可电离阳离子脂质是式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、前药、或立体异构体，
4.如权利要求3所述的球棍状脂质纳米颗粒，其特征在于，G1为C1-C20亚烷基；
5.如权利要求4所述的球棍状脂质纳米颗粒，其特征在于，所述化合物为式(IA)或式(IB)所示化合物：
6.如权利要求5所述的球棍状脂质纳米颗粒，其特征在于，所述化合物为式(IA’)所示化合物，
7.如权利要求6所述的球棍状脂质纳米颗粒，其特征在于，所述化合物为式(IB’)所示化合物，
8.如权利要求3所述的球棍状脂质纳米颗粒，其特征在于，所述可电离阳离子脂质选自下组：
9.如权利要求3所述的球棍状脂质纳米颗粒，其特征在于，G1为取代或未取代的C1-C10亚烷
10.如权利要求9所述的球棍状脂质纳米颗粒，其特征在于，所述的可电离阳离子脂质选自下组：
11.如权利要求1所述的球棍状脂质纳米颗粒，其特征在于，所述可电离阳离子脂质的摩尔百分比为40％-70％，优选45％-55％；所述中性脂质的摩尔百分比为5％-15％，优选8％-12％；所述甾族化合物的摩尔百分比为30％-50％，优选35％-45％；所述聚乙二醇脂质的摩尔百分比为1％-5％，优选1％-3％；或者
12.如权利要求1所述的球棍状脂质纳米颗粒，其特征在于，所述生物活性剂为治疗剂；包括但不限于核酸、抗体、蛋白药物(包括但不限于抗体)、抗体药物偶联物、小分子化合物；优选核酸。
13.如权利要求12所述的球棍状脂质纳米颗粒，其特征在于，所述核酸为RNA、信使RNA(mRNA)、反义寡核苷酸、DNA、质粒、核糖体RNA(rRNA)、微RNA(miRNA)、转运RNA(tRNA)、小干扰RNA(siRNA)和小核RNA(snRNA)；优选mRNA。
14.如权利要求1所述的球棍状脂质纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒的粒径为100nm至240nm，优选105nm至200nm，更优选110nm至160nm。
15.如权利要求1所述的球棍状脂质纳米颗粒，其特征在于，所述可电离阳离子脂质与所述治疗剂的氮磷比为9:1至36:1，例如9:1、12:1、18:1、24:1、30:1、36:1；优选氮磷比为12:1、18:1、24:1、30:1；更优选氮磷比为12:1、18:1。
16.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-15任一项所述的脂质纳米颗粒和药学上可接受的赋形剂。
17.权利要求1-15中任一项所述的脂质纳米颗粒或权利要求16所述的药物组合物在制备用于预防或治疗感染性疾病、肿瘤以及自身免疫病的药物中的用途。
18.如权利要求17所述的用途，其特征在于，所述药物是能够靶向脾脏的核酸药物。
19.权利要求1-15中任一项所述的脂质纳米颗粒的制备方法，包括如下步骤：
...【技术特征摘要】
1.一种具有脾脏靶向性的球棍状脂质纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒包含：
2.如权利要求1所述的球棍状脂质纳米颗粒，其特征在于，所述球棍状脂质纳米颗粒由一个球状头部和分布于其边缘的一个或多个长棍状尾部构成。
3.如权利要求1所述的球棍状脂质纳米颗粒，其特征在于，所述的可电离阳离子脂质是式(i)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、前药、或立体异构体，
4.如权利要求3所述的球棍状脂质纳米颗粒，其特征在于，g1为c1-c20亚烷基；
5.如权利要求4所述的球棍状脂质纳米颗粒，其特征在于，所述化合物为式(ia)或式(ib)所示化合物：
6.如权利要求5所述的球棍状脂质纳米颗粒，其特征在于，所述化合物为式(ia’)所示化合物，
7.如权利要求6所述的球棍状脂质纳米颗粒，其特征在于，所述化合物为式(ib’)所示化合物，
8.如权利要求3所述的球棍状脂质纳米颗粒，其特征在于，所述可电离阳离子脂质选自下组：
9.如权利要求3所述的球棍状脂质纳米颗粒，其特征在于，g1为取代或未取代的c1-c10亚烷基，优选取代或未取代的c1-c4亚烷基，更优选取代或未取代的亚乙基，所述取代是指被独立选自下组的1、2或3个基团取代：f、cl或br取代；
10.如权利要求9所述的球棍状脂质纳米颗粒，其特征在于，所述的可电离阳离子脂质选自下组：
11.如权利要求1所述的球棍状脂质纳米颗粒，其特征在于，所述可电离阳离子脂质的摩尔百分比为40％-70％，优选45％-55％；所述中性脂质的摩尔百分比为5％-15％，优选8％-12％；所述甾族化合物的摩尔百分比为30％-...
【专利技术属性】
技术研发人员：王育才，李志斌，董旺，侯泰霖，蒋为，
申请(专利权)人：中国科学技术大学，
类型：发明
国别省市：
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