【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、许多复杂疾病的疗法应答可能仍然无法得到研究人员和从业者的理解。单一的分层因素或生物标志物可能不足以确定一种疗法在治疗特定患者方面是否有效。相反，许多疾病，诸如自身免疫性疾病、癌症等，会影响许多生物子系统。(参见例如，frohlich等人,bmc med,16,150:1122-1127(2018)，其出于所有目的通过引用并入本文)。这些疾病的有效治疗可能需要能够靶向或调节多种蛋白质和相关生物过程的疗法。鉴定患者治疗的反应性方法(例如，试错(trial and error)方法)可能成本高昂，并带来不良副作用、潜在疾病进展和适当治疗延迟的风险。(参见例如，mathur&sutton,biomed.rep.,7:3-5(2017)，其出于所有目的通过引用并入本文)。此外，对应答的确认可能限于对临床特征的分析，该临床特征并不总是指示疾病的真实应答或消退。
技术实现思路
1、迄今为止，许多确定疗法对特定对象的适用性的方法可能依赖于尝试多种疗法，试图通过评估临床特征来衡量患者应答的反应性方法。这些方法可能延迟必要的治疗，并且可能由于仅通过检查应答的临床特征而错误表征患者疗法的实际应答性。因此，需要为患者提供避免此类陷阱的个体化治疗的方法和系统。
2、本公开提供了涵盖在分子水平上治疗患者的见解的方法和系统，例如，主动提供将来自患病对象的基因表达谱的子集转换为与健康对象的基因表达谱类似的治疗，可能是比通过反应性方法或寻找单一的通用(one-size-fits-
3、在一些实施方案中，使用机器学习算法来鉴定疾病基因表达签名，该机器学习算法以显著的方式鉴定在患病对象、患病对象的子集和健康对象之间差异表达的基因。此外，本公开提供了涵盖一种见解的方法和系统，即当与健康对象的基因表达谱比较时，疾病对象的基因表达谱内的某些基因产生潜在的疗法靶标，该疗法靶标不同于与健康对象相比在患病对象中差异表达的基因。也就是说，虽然其他方法聚焦于患病对象与健康对象中差异表达的基因，但本公开鉴定了与这些差异表达基因具有显著连接(并且因此影响这些差异表达基因)，但其自身可能不会在患病对象与健康对象之间差异表达的疗法靶标。在一些实施方案中，潜在的疗法靶标与患病对象中差异表达的基因具有显著连接，使得调节靶标可以在治疗之后逆转疾病基因表达签名的基因表达，从而指示对象的疾病对特定疗法产生应答。
4、此外，本公开提供了涵盖一种见解的方法和系统，即多种疗法靶标可能与患病对象中的差异表达基因潜在地具有显著连接。因此，提供一种用于鉴定来自若干靶标中的哪个靶标在治疗之后成功逆转疾病基因表达签名的基因表达的可能性最高的方法可能是有益的。在一些实施方案中，使用机器学习算法来预测候选靶标被调节时的应答，从而确定靶标调节成功以影响疾病基因表达应答签名的可能性。在一些实施方案中，这种预测是通过评估候选靶标与疾病表达签名中的每个基因之间的网络接近性(其可以包括例如连接显著性)来进行的。在一些实施方案中，人工智能软件模块预测对疾病基因表达应答签名具有最高显著性的靶标，从而为患病对象的疗法提供感兴趣的靶标。
5、在一方面，本公开提供了一种确定或验证用于治疗患有疾病、病症或病况的对象的疗法的靶标的方法，所述方法包括：接收对应于疾病基因表达签名的应答基因集，其中所述疾病基因表达签名包括一个或多个基因，当表达全部或部分被逆转时，所述一个或多个基因与非患病对象的基因表达类似；接收一种或多种潜在疗法与多个基因表达之间的多种相互作用；至少部分地基于所述多种相互作用，针对所述应答基因集中的每个应答基因生成改变所述应答基因的基因表达的一种或多种潜在疗法；至少部分地基于所述应答基因集的改变的显著性来对所述一种或多种潜在疗法中的每一种进行评分，从而提供一种或多种候选疗法；确定由所述一种或多种候选疗法直接调节的一个或多个潜在靶标；选择与所述一个或多个潜在靶标共享显著相似性的一个或多个次要靶标；编译包括所述一个或多个潜在靶标和所述一个或多个次要靶标的靶标集；以及从所述靶标集中鉴定与所述应答基因集具有显著下游影响相似性的靶标，从而提供所述疗法靶标。
6、在一些实施方案中，所述方法还包括将所述一个或多个潜在靶标中的每一个映射到生物网络上，并且选择与所述生物网络上的所述一个或多个潜在靶标共享显著拓扑相似性的一个或多个次要靶标。在一些实施方案中，所述生物网络包括人类相互作用组。在一些实施方案中，所述生物网络是人类蛋白质-蛋白质相互作用组。在一些实施方案中，经由鉴定与所述生物网络上的所述一个或多个潜在靶标接近的靶标来确定所述一个或多个次要靶标的显著拓扑相似性。
7、在一些实施方案中，所述疗法靶标由所述一种或多种候选疗法直接调节。在一些实施方案中，所述疗法靶标与批准的用于所述疾病、病症或病况的疗法不相关。在一些实施方案中，所述疗法靶标与不同于所述疾病、病症或病况的第二疾病相关联。在一些实施方案中，所述疗法包括选自表1的成员。在一些实施方案中，所述疗法包括基因敲除或基因过表达。在一些实施方案中，所述疗法包括抗tnf疗法。在一些实施方案中，所述抗tnf疗法包括英夫利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿达木单抗(adalimumab)、聚乙二醇结合赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、戈利木单抗(golimumab)或其生物类似物。在一些实施方案中，所述一个或多个潜在靶标包括jak1、jak2、jak3、il23a、itga4、itgb7、il2ra、il12a、il12b、tnf、il12rb1、il23r、il12rb2或madcam1。在一些实施方案中，所述改变的显著性包括所述应答基因集的基因表达的显著变化。
8、在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况包括自身免疫性疾病、病症或病况。在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况包括溃疡性结肠炎、克罗恩病(crohn’s disease)、类风湿性关节炎、幼年型关节炎、银屑病关节炎、斑块型银屑病、强直性脊柱炎、格林-巴利综合征(guillain-barre syndrome)、干燥综合征(sjogren’s syndrome)、硬皮病、白癜风、双相障碍、格雷夫斯病(graves’disease)、精神分裂症、阿尔茨海默病(alzheimer’sdisease)、多发性硬化症、帕金森病(parkinson’s dis本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种确定或验证用于治疗患有疾病、病症或病况的对象的疗法的靶标的方法，所述方法包括：
2.如权利要求1所述的方法，其还包括将所述一个或多个潜在靶标中的每一个映射到生物网络上，并且选择与所述生物网络上的所述一个或多个潜在靶标共享显著拓扑相似性的一个或多个次要靶标。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述生物网络包括人类相互作用组。
4.如权利要求2所述的方法，其中经由鉴定与所述生物网络上的所述一个或多个潜在靶标接近的靶标来确定所述一个或多个次要靶标的显著拓扑相似性。
5.在一些实施方案中，所述疗法靶标由所述一种或多种候选疗法直接调节。
6.在一些实施方案中，所述疗法靶标与批准的用于所述疾病、病症或病况的疗法不相关。
7.在一些实施方案中，所述疗法靶标与不同于所述疾病、病症或病况的第二疾病相关联。
8.在一些实施方案中，所述疗法包括选自表1的成员。
9.在一些实施方案中，所述疗法包括基因敲除或基因过表达。
10.在一些实施方案中，所述疗法包括抗TNF疗法。
11.如
12.在一些实施方案中，所述一个或多个潜在靶标包括JAK1、JAK2、JAK3、IL23A、ITGA4、ITGB7、IL2RA、IL12A、IL12B、TNF、IL12RB1、IL23R、IL12RB2或MADCAM1。
13.在一些实施方案中，所述改变的显著性包括所述应答基因集的基因表达的显著变化。
14.在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况包括自身免疫性疾病、病症或病况。
15.在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况包括溃疡性结肠炎、克罗恩病、类风湿性关节炎、幼年型关节炎、银屑病关节炎、斑块型银屑病、强直性脊柱炎、格林-巴利综合征、干燥综合征、硬皮病、白癜风、双相障碍、格雷夫斯病、精神分裂症、阿尔茨海默病、多发性硬化症、帕金森病或其组合。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述疾病、病症或病况包括溃疡性结肠炎。
17.如权利要求15所述的方法，其中所述疾病、病症或病况包括类风湿性关节炎。
18.如权利要求15所述的方法，其中所述疾病、病症或病况包括阿尔茨海默病。
19.如权利要求15所述的方法，其中所述疾病、病症或病况包括多发性硬化症。
20.在一些实施方案中，所述生物网络是人类蛋白质-蛋白质相互作用组。
21.一种治疗患有疾病、病症或病况的对象的方法，其中所述对象表现出与所述疾病、病症或病况相关联的疾病基因表达签名，所述方法包括向所述对象施用已确定将所述疾病基因表达签名恢复为非疾病基因表达签名的疗法，其中所述疗法至少部分地通过以下来确定：
22.在一些实施方案中，所述疗法至少部分地通过以下来确定：进一步将所述一个或多个潜在靶标中的每一个映射到生物网络上，并且选择与所述生物网络上的所述一个或多个潜在靶标共享显著拓扑相似性的一个或多个次要靶标。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述生物网络包括人类相互作用组。
24.如权利要求22所述的方法，其中经由鉴定与所述一个或多个潜在靶标接近的靶标来确定所述一个或多个次要靶标的显著拓扑相似性。
25.在一些实施方案中，所述疾病基因表达签名至少部分地通过以下来确定：
26.在一些实施方案中，所述疗法靶标由所述一种或多种候选疗法直接调节。
27.在一些实施方案中，疗法靶标与批准的用于所述疾病、病症或病况的疗法不相关。
28.在一些实施方案中，所述疗法包括抗TNF疗法。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述抗TNF疗法包括英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、聚乙二醇结合赛妥珠单抗、戈利木单抗或其生物类似物。
30.在一些实施方案中，所述疗法包括基因敲除或基因过表达。
31.在一些实施方案中，所述疗法包括选自表1的成员。
32.在一些实施方案中，所述一个或多个潜在靶标包括JAK1、JAK2、JAK3、IL23A、ITGA4、ITGB7、IL2RA、IL12A、IL12B、TNF、IL12RB1、IL23R、IL12RB2或MADCAM1。
33.在一些实施方案中，所述改变的显著性包括所述应答基因集的基因表达的显著变化。
34.在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况包括自身免疫性疾病、病症或病况。<...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种确定或验证用于治疗患有疾病、病症或病况的对象的疗法的靶标的方法，所述方法包括：
2.如权利要求1所述的方法，其还包括将所述一个或多个潜在靶标中的每一个映射到生物网络上，并且选择与所述生物网络上的所述一个或多个潜在靶标共享显著拓扑相似性的一个或多个次要靶标。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述生物网络包括人类相互作用组。
4.如权利要求2所述的方法，其中经由鉴定与所述生物网络上的所述一个或多个潜在靶标接近的靶标来确定所述一个或多个次要靶标的显著拓扑相似性。
5.在一些实施方案中，所述疗法靶标由所述一种或多种候选疗法直接调节。
6.在一些实施方案中，所述疗法靶标与批准的用于所述疾病、病症或病况的疗法不相关。
7.在一些实施方案中，所述疗法靶标与不同于所述疾病、病症或病况的第二疾病相关联。
8.在一些实施方案中，所述疗法包括选自表1的成员。
9.在一些实施方案中，所述疗法包括基因敲除或基因过表达。
10.在一些实施方案中，所述疗法包括抗tnf疗法。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述抗tnf疗法包括英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、聚乙二醇结合赛妥珠单抗、戈利木单抗或其生物类似物。
12.在一些实施方案中，所述一个或多个潜在靶标包括jak1、jak2、jak3、il23a、itga4、itgb7、il2ra、il12a、il12b、tnf、il12rb1、il23r、il12rb2或madcam1。
13.在一些实施方案中，所述改变的显著性包括所述应答基因集的基因表达的显著变化。
14.在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况包括自身免疫性疾病、病症或病况。
15.在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况包括溃疡性结肠炎、克罗恩病、类风湿性关节炎、幼年型关节炎、银屑病关节炎、斑块型银屑病、强直性脊柱炎、格林-巴利综合征、干燥综合征、硬皮病、白癜风、双相障碍、格雷夫斯病、精神分裂症、阿尔茨海默病、多发性硬化症、帕金森病或其组合。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述疾病、病症或病况包括溃疡性结肠炎。
17.如权利要求15所述的方法，其中所述疾病、病症或病况包括类风湿性关节炎。
18.如权利要求15所述的方法，其中所述疾病、病症或病况包括阿尔茨海默病。
19.如权利要求15所述的方法，其中所述疾病、病症或病况包括多发性硬化症。
20.在一些实施方案中，所述生物网络是人类蛋白质-蛋白质相互作用组。
21.一种治疗患有疾病、病症或病况的对象的方法，其中所述对象表现出与所述疾病、病症或病况相关联的疾病基因表达签名，所述方法包括向所述对象施用已确定将所述疾病基因表达签名恢复为非疾病基因表达签名的疗法，其中所述疗法至少部分地通过以下来确定：
22.在一些实施方案中，所述疗法至少部分地通过以下来确定：进一步将所述一个或多个潜在靶标中的每一个映射到生物网络上，并且选择与所述生物网络上的所述一个或多个潜在靶标共享显著拓扑相似性的一个或多个次要靶标。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述生物网络包括...
【专利技术属性】
技术研发人员：苏珊·吉亚西安，维亚切斯拉夫·R·埃克麦弗，伊凡·沃伊塔罗夫，
申请(专利权)人：赛福医药公司，
类型：发明
国别省市：
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