【技术实现步骤摘要】
本申请涉及生物，尤其是涉及一种靶向穿膜重组蛋白及其应用，具体涉及一种同时包含细胞表面靶向结构、细胞穿膜结构和细胞内作用蛋白的靶向穿膜重组蛋白及其应用。
技术介绍
1、目前，大分子药物由于具有精确的靶向性，在疾病治疗中发挥越来越重要的作用。其中抗体分子/融合蛋白能够与其相应的抗原靶点发生靶向性的特异性结合，正日益成为针对各种疾病(例如，癌症、自身免疫病、炎性疾病、感染性疾病等)的重要的治疗剂、预防剂和/或诊断剂。
2、而细胞内部信号通路蛋白、细胞核内dna突变、细胞内信号通路过度激活/抑制是导致疾病发生的一个重要根本原因。化药等小分子药物具有较小的分子量能够穿过细胞膜进入细胞内部，作用于疾病细胞信号通路或细胞核发挥治疗作用，但其不具有靶向性或靶向性弱致使其治疗效果不佳或具有较大副作用。传统抗体由于分子量大，细胞膜的生物屏障作用阻止了其进入细胞内，致使不能高效率地穿过细胞膜而靶向细胞内部靶点，所以穿透细胞膜进入细胞内是生物大分子发挥靶向细胞内部靶点作用的先决条件。
3、另一方面细胞表面靶点资源枯竭，可成药的靶点越来越少，在研药物同质化严重。而能够精确靶向细胞内部靶点的药物具有很大的开发潜力，大分子蛋白靶向细胞内部靶点目前还鲜有报道。
技术实现思路
1、本申请的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种靶向穿膜重组蛋白及其应用，本申请设计的靶向穿膜重组蛋白可以通过细胞穿膜结构将细胞内作用蛋白带至目标细胞内部，靶向细胞内部靶点，从根本上抑制、杀死疾病细胞。
...【技术保护点】
1.一种靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，所述靶向穿膜重组蛋白包括细胞表面靶向结构、细胞穿膜结构和细胞内作用蛋白；
2.如权利要求1所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，所述细胞穿膜结构包括Fab抗体-1、单链抗体-1、穿膜肽中的至少一种；
3.如权利要求2所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，所述穿膜肽包括细胞穿膜肽HIV-1TAT、细胞穿膜肽M918、细胞穿膜肽YTA2、细胞穿膜肽YTA4、细胞穿膜肽Pep-1、细胞穿膜肽MAP、细胞穿膜肽CADY、细胞穿膜肽pVEC、细胞穿膜肽MPG、RVG-9R肽、狂犬病病毒肽RVG、Peptide C105Y、细胞穿膜肽TP10、细胞穿膜肽NLS、KALA两亲肽、蜂毒肽、多聚精氨酸(Arg)n(n≥3)和氨基酸序列如SEQ ID NO:14～24任一所述的细胞穿膜肽中的至少一种。
4.如权利要求1所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，
5.如权利要求1所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，所述细胞表面靶向结构含有至少一个能特异性结合细胞表面靶点的蛋白结构，且所述至少一个能特异性结合细胞表面靶点的蛋白结
6.如权利要求5所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，所述细胞表面靶点包括EGFR、CEACAM5、Trop2、MSLN、CLDN6、ROR1、Her2、Her3、Her4、FLT-3、IGF-1R、c-MET、EphA2、IL13Rα2、RON、VEGFR、ADORA2A、FGFR、PDGFR、CD19、BCMA、CD22、CD20、CD70、CD123、CD38、CEACAM6、CD25、CD46、CD138、PSMA、MUC1、MUC16、GD2、GPC3、PRAME、CDH6、Globo H、FOLR1、GITRL、CD30、CD2/SLAM家族；PD-L1、CD47、CD73、CD33、TNFR2、WNT/βcatenin、TOLI样受体、B7-H3、趋化因子CCR、CXCR、FRα、nectin-4、ROR2、Claudin18.2、CD133、CD44、EPCAM中的至少一种。
7.如权利要求1所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，所述细胞表面靶向结构为可特异性结合细胞表面靶点的Fab抗体-2；
8.如权利要求7所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，
9.如权利要求5所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，所述细胞内部靶点包括Kras、Hras、Nras、PRL-3、JAK-STAT、SRC、MAPK、STAT3、RAF、Bcr-Abl1、PI3K/AKT、mTOR、HDAC1、HDAC2、HDAC6、HDAC8、HPV、EBV、CMV、HBV、FH、IDH1、IDH2、CDK2/4/6、Survivin、TERT、p53、NY-ESO-1、WT1、MAGE-A3、AFP、gp100、NF-κB、MET、MDM2、核糖体、Bcl-2蛋白中的至少一种。
10.如权利要求1所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，所述细胞内部靶向结构为可特异性结合细胞内部靶点的Fab抗体-3或单链抗体-2；
11.如权利要求10所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，
12.如权利要求7或10所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，
13.如权利要求1所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，所述细胞表面靶向结构、细胞穿膜结构和细胞内作用蛋白中至少两个通过连接肽进行连接；
14.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1～13任一项所述的靶向穿膜重组蛋白和药用辅料。
15.如权利要求14所述的药物组合物在制备预防或治疗疾病药物或组合产品中的用途。
16.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述疾病包括肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、黑色素瘤、骨癌、皮肤癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、肛门癌、恶性血液病、胆囊癌、胆管癌、头颈癌、胶质瘤、鼻咽癌、喉癌、宫颈癌、子宫体癌、骨肉瘤、食道癌、肠癌、头颈鳞状细胞癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、晚发型庞贝氏症、眼皮肤白化病、孔源性视网膜脱离-黄斑脱落、开角型青光眼、地图样萎缩、脊髓性肌萎缩症、白内障、心肌病、线粒体复合物II缺乏症、Leigh综合征、扩张型心肌病、高血压、动脉粥样硬化、心脏重塑、心肌纤维化中的至少一种。
17.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述药物或组合产品与一种或多种其它疗法联合施用。
18.如权利要求1～13任一...
【技术特征摘要】
1.一种靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，所述靶向穿膜重组蛋白包括细胞表面靶向结构、细胞穿膜结构和细胞内作用蛋白；
2.如权利要求1所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，所述细胞穿膜结构包括fab抗体-1、单链抗体-1、穿膜肽中的至少一种；
3.如权利要求2所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，所述穿膜肽包括细胞穿膜肽hiv-1tat、细胞穿膜肽m918、细胞穿膜肽yta2、细胞穿膜肽yta4、细胞穿膜肽pep-1、细胞穿膜肽map、细胞穿膜肽cady、细胞穿膜肽pvec、细胞穿膜肽mpg、rvg-9r肽、狂犬病病毒肽rvg、peptide c105y、细胞穿膜肽tp10、细胞穿膜肽nls、kala两亲肽、蜂毒肽、多聚精氨酸(arg)n(n≥3)和氨基酸序列如seq id no:14～24任一所述的细胞穿膜肽中的至少一种。
4.如权利要求1所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，
5.如权利要求1所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，所述细胞表面靶向结构含有至少一个能特异性结合细胞表面靶点的蛋白结构，且所述至少一个能特异性结合细胞表面靶点的蛋白结构能结合至相同或不同的细胞表面靶点；
6.如权利要求5所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，所述细胞表面靶点包括egfr、ceacam5、trop2、msln、cldn6、ror1、her2、her3、her4、flt-3、igf-1r、c-met、epha2、il13rα2、ron、vegfr、adora2a、fgfr、pdgfr、cd19、bcma、cd22、cd20、cd70、cd123、cd38、ceacam6、cd25、cd46、cd138、psma、muc1、muc16、gd2、gpc3、prame、cdh6、globo h、folr1、gitrl、cd30、cd2/slam家族；pd-l1、cd47、cd73、cd33、tnfr2、wnt/βcatenin、toli样受体、b7-h3、趋化因子ccr、cxcr、frα、nectin-4、ror2、claudin18.2、cd133、cd44、epcam中的至少一种。
7.如权利要求1所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，所述细胞表面靶向结构为可特异性结合细胞表面靶点的fab抗体-2；
8.如权利要求7所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，
9.如权利要求5所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，所述细胞内部靶点包括kras、hras、nras、prl-3、jak-stat、src、mapk、stat3、raf、bcr...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘志锋，钟才云，
申请(专利权)人：河北神宇生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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