【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含负载有基于核酸的药物的细胞源性天然或人工纳米囊泡的药物组合物。例如，本专利技术涉及利用负载有针对癌症诱导基因序列的反义寡核苷酸的人细胞源性天然或人工纳米囊泡来开发抗癌药物。
技术介绍
1、根据癌症在体内的位置，癌症可以被称为肝癌、胃癌、子宫癌等。肺部的癌症被称为肺癌，或更准确地说，原发性(肺部开始的)肺癌，即起源于肺组织(例如支气管、细支气管和肺泡)的癌症。相反，起源于其他器官并扩散到肺部的癌症，例如乳腺癌或肝癌，被称为转移性肺癌，其治疗方法与原发性肺癌不同。
2、肺癌是最可能的癌症死亡原因。肺癌进展缓慢，如果及早发现，可以通过手术治疗。由于临床病程和治疗的不同，肺癌根据癌细胞的大小和形状，在微观上分为非小细胞肺癌(nscls)和小细胞肺癌(sclc)，其中nscls占肺癌病例的85％。nsclc又分为非鳞状nsclc和鳞状nsclc。非鳞状nsclc占病例的大多数(70-75％)，而鳞状nsclc约占25％。尽管目前一些针对nsclc的靶向性抗癌药物具有较高的治疗效果，但对于由egfr t790m突变引起的耐药癌症尚无治疗。
3、所有细胞都与其他细胞和外部环境交换信息。为此，细胞向环境中分泌多种物质，包括生长因子、细胞因子、趋化因子、激素和神经递质。除了这些单一物质之外，通过细胞外囊泡(ev)进行的信息交换近年来也受到越来越多的关注。就细菌外泌体而言，它们可以含有脂多糖或脂磷壁酸。
4、细胞外囊泡是所有细胞分泌到外部环境中以在细胞之间交换信息的纳米级囊泡。它们含有多种生物活
5、另一方面，来自多种细胞和液体的细胞外囊泡中常见有许多蛋白质，这表明蛋白质并不是以混乱的方式进入细胞外囊泡，而是通过受调控的机制进入。
6、根据来源的细胞器分析细胞外囊泡的蛋白质组时，蛋白质主要来源于质膜或细胞溶胶，来自线粒体或细胞核的蛋白质相对较少。细胞外囊泡中常见的蛋白质参与细胞外囊泡的结构、产生和运输，包括四跨膜蛋白(cd9、cd63、cd81等)、整合素、内体分选复合蛋白(tsg101、alix)、细胞骨架蛋白(肌动蛋白、微管蛋白)和热休克蛋白(hsp70、hsp90)。哺乳动物细胞源性细胞外囊泡共有的蛋白质可用作标记蛋白来分离细胞外囊泡。另一方面，细胞外囊泡上还存在细胞类型特异性蛋白质，它们与执行细胞类型特异性的生理和病理功能有关。
7、由于细胞外囊泡由多种生物活性物质组成，因此可以执行多种生物学功能。细胞外囊泡与靶细胞相互作用的机制包括配体-受体相互作用、融合和内吞作用。源自各种细胞的细胞外囊泡与靶细胞相互作用，发挥正常情况下的生理功能或引起疾病的病理功能。因此，它们可用于各种疾病的诊断和治疗。
8、哺乳动物细胞源性细胞外囊泡执行的各种生理功能包括止血、组织再生、干细胞维持、炎症/免疫应答的调节和胚胎发育。血管中存在源自单核细胞、内皮细胞、血小板等多种细胞的细胞外囊泡，含有磷脂酰丝氨酸的细胞外囊泡可促进血液凝固。此外，源自干细胞的细胞外囊泡可以介导肾脏、肝脏和皮肤等损伤模型中的组织再生和炎症反应的调节。另一方面，源自免疫细胞的细胞外囊泡可以通过递送炎性细胞因子如il-1β或直接或间接呈递抗原来促进免疫应答。它们还可以通过递送抑制性细胞因子(例如tgf-β)或抑制t细胞活化来抑制免疫应答。具有膜结合形态发生素(例如wnt)的细胞外囊泡可以与相应的受体结合，促进参与胚胎发育的信号传导途径。
9、另一方面，哺乳动物细胞来源的细胞外囊泡具有导致多种疾病的病理功能。特别是在肿瘤微环境中，癌细胞源性细胞外囊泡具有多种功能。它们通过鞘磷脂作用于内皮细胞，促进分裂、迁移和管形成，从而促进血管生成，并且它们还可以使单核细胞分化为骨髓源性抑制细胞。它还作用于其他免疫细胞，通过促进细胞毒性t细胞的死亡或促进调节性t细胞的分化来抑制抗癌免疫。这表明癌细胞源性细胞外囊泡在肿瘤微环境中发挥作用，促进癌症进展。
10、核酸药物是使用核酸的药物，所述核酸主要作为负责体内遗传信息的物质起作用，例如抑制基因表达的sirna和特异性结合靶分子的适体。
11、核酸药物是基于核酸(dna或rna)的药物，所述核酸是基因的组成部分并且包括反义寡核苷酸、sirna、适体和cpg寡聚物。由于核酸药物通过作用于引起疾病的基因和蛋白质来发挥作用，因此预计它们是有效的且副作用较少，因为它们可以作用于现有药物难以靶向的细胞内分子。
12、特别是，基于rna的疗法，例如小干扰rna(sirna)、微小rna(mirna)、反义寡核苷酸(aso)、适体、合成mrna和crispr cas9，具有靶向目前不受药物调控的许多基因和基因产物的显著潜力，并为从癌症到大流行性流感、阿尔茨海默氏症和自身免疫性疾病等疾病创造新的治疗范例。但在这些rna充分发挥其潜力之前，它们必须克服长期建立的、进化完善的阻止细胞外部的rna渗透到细胞内部的防御机制。突破脂质双层并将rna递送到细胞中是rna疗法广泛发展的主要挑战，也是长期存在的药物递送问题。
13、当原始rna和聚合物溶液被脂质双层封装时，生命就出现了，从而允许进行独立的化学反应而不受外部rna和大分子的干扰。脂质双层允许<1,000道尔顿(da)的中性微疏水性分子的被动扩散，同时限制大分子如rna的运动。
14、因此，脂质双层对于创造生命和防御rna入侵至关重要。在这个古老的屏障之上是一系列进化防御，旨在进一步保护后生动物细胞免受rna的入侵，包括rna酶和先天免疫模式识别toll样受体(tlr)3、7、8和双螺旋rna受体pkr。此外，rna可以通过肾细胞和肝细胞上的捕获受体迅速从血液中去除。在这些障碍中，跨脂质双层的递送仍然是一个挑战。小分子抑制剂具有小分子量、低电荷和足够的疏水性，以顺利地滑过细胞膜的脂质双层。相比之下，所有基于rna的治疗剂都不具有穿过脂质双层的能力，并且是大的、高电荷的大分子(图13)。
15、然而，2017年《自然》上的一篇论文发现，与传统的药物递送载体脂质体相比，外泌体显著提高了抑制kras(一种参与胰腺癌发展的基因)表达的基因疗法的治疗效果，为进一步研究和开发使用外泌体的疗法铺平了道路。
16、细胞外囊泡被定义为存在于细胞内的生物膜封闭结构，其大小和产量差异很大。术语“外泌体”是指释放到细胞中且尺寸范围为直径30至200nm的细胞内体。
17、外泌体的产生过程与内体密切相关，所述内体是细胞中负责吸收和分泌物质的部分。晚期内体含本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，包含负载有基于反义寡核苷酸(ASO)的药物的细胞源性天然或人工纳米囊泡。
2.一种药物组合物，包含负载有靶向半乳糖凝集素-3的核酸药物的细胞源性天然或人工纳米囊泡。
3.一种用于口腔或鼻吸入或静脉内施用的药物组合物，包含负载有基于核酸的药物的细胞源性天然或人工纳米囊泡。
4.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，包含负载有基于核酸的药物的脐带血干细胞源性天然或人工纳米囊泡。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中，所述天然或人工纳米囊泡由人胚胎肾细胞或脐带血干细胞释放或制备。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中，所述基于ASO的药物或基于核酸的药物是基于ASO的药物，在基于ASO的药物中，至少一个序列的一些或全部碱基被硫代磷酸酯和/或2'-O-甲基基团修饰。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物用于预防或治疗癌症。
8.根据权利要求1、3或4所述的药物组合物，其中，所述基于ASO的药物或基于核酸的药物靶向半乳糖凝集素
9.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中，使用SEQ ID NO.1至3中的一个或多个序列工程改造所述基于ASO的药物或基于核酸的药物以靶向半乳糖凝集素-3。
10.根据权利要求1、2或4所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是用于口服或鼻吸入或用于静脉内施用的制剂。
11.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物用于预防或治疗肺癌。
12.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物与非基于核酸的药物共同施用。
13.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物降低靶细胞的增殖和/或迁移能力。
14.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物增加对共同施用的抗癌药物的易感性。
15.一种靶向半乳糖凝集素-3的反义寡核苷酸(ASO)，其使用半乳糖凝集素-3编码序列(CDS)内的序列设计。
16.根据权利要求15所述的靶向半乳糖凝集素-3的反义寡核苷酸(ASO)，其使用SEQ IDNO 1至3的一个或多个序列设计以靶向半乳糖凝集素-3。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种药物组合物，包含负载有基于反义寡核苷酸(aso)的药物的细胞源性天然或人工纳米囊泡。
2.一种药物组合物，包含负载有靶向半乳糖凝集素-3的核酸药物的细胞源性天然或人工纳米囊泡。
3.一种用于口腔或鼻吸入或静脉内施用的药物组合物，包含负载有基于核酸的药物的细胞源性天然或人工纳米囊泡。
4.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，包含负载有基于核酸的药物的脐带血干细胞源性天然或人工纳米囊泡。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中，所述天然或人工纳米囊泡由人胚胎肾细胞或脐带血干细胞释放或制备。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中，所述基于aso的药物或基于核酸的药物是基于aso的药物，在基于aso的药物中，至少一个序列的一些或全部碱基被硫代磷酸酯和/或2'-o-甲基基团修饰。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物用于预防或治疗癌症。
8.根据权利要求1、3或4所述的药物组合物，其中，所述基于aso的药物或基于核酸的药物靶向半乳糖凝集素-3。
9.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员：李在龙，安熙珍，李大韩，李东烈，罗圭钦，
申请(专利权)人：株式会社普里莫里斯治疗，
类型：发明
国别省市：
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