【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成，尤其涉及一种克立硼罗的合成方法。
技术介绍
1、克立硼罗，化学名为4-[(1，3-二氢-1-羟基2，1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈，由美国anacor公司研发的一种新型的非甾体类局部消炎pde4抑制剂pde4抑制剂，于2016年获fda批准上市用于治疗轻度至中度ad。
2、克立硼罗含有苯并氧杂硼烷结构，理化性质特殊，分子量小，有良好的皮肤渗透性，很适合局部用药，可以穿透表皮和真皮达炎症部位发挥药效。这种苯并氧杂硼烷结构中硼的存在可通过模仿camp的磷酸盐来抑制pde4，pde4被抑制后，机体内的十字花梨糖醇可提高camp的量，camp增加既会抑制nf-κb炎性细胞因子的活性同时也会抑制其他一些炎症性细胞因子如creb和rap1的产生，从而减轻病情。克立硼罗的合成，关键在于合成芳基硼酸或硼酸酯，但是该过程未能很好的满足当今企业寻求低成本，高收率，绿色环保的合成需求。国际公开专利wo2006089067a2报道了克立硼罗合成路线，起始原料也是2-溴-5-羟基苯甲醛，第一步先用联硼酸频那醇，通过使用钯催化的suzuki-miyaura偶联反应引入硼原子。第二步用硼氢化钠将醛基还原为相应的醇后，再于酸性条件下自动闭环。第三步再与对氟苯甲腈发生亲核取代偶联形成醚键得到克立硼罗。该路线首先引入硼原子，虽然实验步骤短，但是使用了钯催化剂，钯为重金属，不仅价格昂贵，而且对人体有害，且钯催化剂分子量较大，反应所需用量大，易残留，易导致质量不合格。因此亟需一种利于环保、高收率的克立硼罗合成方法。p>
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种克立硼罗的合成方法。
2、为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
3、本专利技术提供了一种克立硼罗的合成方法，包含下列步骤：
4、(1)在保护气氛下，将2-硝基-5-氟苯甲醛、对羟基苯甲腈、碳酸钾和n，n-二甲基甲酰胺混合进行醚化反应得化合物ⅰ；
5、(2)将化合物ⅰ、乙醇、乙酸和铁粉混合还原得化合物ⅱ；
6、(3)将化合物ⅱ、甲醇和硼氢化钠混合还原得化合物ⅲ；
7、(4)在无氧环境中，将化合物ⅲ、咪唑、叔丁基二甲基氯硅烷和四氢呋喃混合得化合物ⅳ；
8、(5)将化合物ⅳ、联硼酸频那醇酯、过氧化苯甲酰、亚硝基叔丁酯和甲醇混合得化合物ⅴ；
9、(6)将化合物ⅴ与氯化氢溶液混合进行成环反应即得所述克立硼罗。
10、作为优选，步骤(1)中所述2-硝基-5-氟苯甲醛、对羟基苯甲腈、碳酸钾和n，n-二甲基甲酰胺的质量体积比为8～9g：5.5～6.5g：6.5～7.5g：75～85ml。
11、作为优选，步骤(1)中所述醚化反应的温度为70～90℃，所述醚化反应的时间为4～6h；
12、所述化合物ⅰ为：
13、
14、作为优选，步骤(2)中所述化合物ⅰ、乙醇、乙酸和铁粉的质量体积比为1～2g：25～35ml：1.5～2.5ml：0.5～1g；
15、所述乙酸的浓度为0.5～1.5m。
16、作为优选，步骤(2)中所述还原的温度为70～90℃，所述还原的时间为5～6h；
17、所述化合物ⅱ为：
18、
19、作为优选，步骤(3)中所述化合物ⅱ、甲醇和硼氢化钠的质量体积比为0.65～0.75g：15～25ml：0.05～0.15g；
20、所述还原的温度为20～30℃，所述还原的时间为1～3h；
21、所述化合物ⅲ为：
22、
23、作为优选，步骤(4)中所述化合物ⅲ、咪唑、叔丁基二甲基氯硅烷和四氢呋喃的质量体积比为0.35～0.45g：0.25～0.35g：0.65～0.75g：10～20ml；
24、所述混合的温度为-3～4℃，所述混合的时间为3～4h；
25、所述化合物ⅳ为：
26、
27、作为优选，步骤(5)中所述化合物ⅳ、联硼酸频那醇酯、过氧化苯甲酰、亚硝基叔丁酯和甲醇的质量体积比为0.3～0.4g：0.2～0.3g：6.5～7.5mg：0.1～0.2g：10～20ml；
28、所述过氧化苯甲酰的质量浓度为70～80％。
29、作为优选，步骤(5)中所述混合的温度为20～30℃，所述混合的时间为3～5h；
30、所述化合物ⅴ为：
31、
32、作为优选，步骤(6)中所述化合物ⅴ与氯化氢溶液的摩尔体积比为0.5～1.5mmol：25～35ml；
33、所述成环反应的温度为20～30℃，所述成环反应的时间为3～5h。
34、本专利技术提供了一种克立硼罗的合成方法，包含下列步骤：(1)在保护气氛下，将2-硝基-5-氟苯甲醛、对羟基苯甲腈、碳酸钾和n，n-二甲基甲酰胺混合进行醚化反应得化合物ⅰ；(2)将化合物ⅰ、乙醇、乙酸和铁粉混合还原得化合物ⅱ；(3)将化合物ⅱ、甲醇和硼氢化钠混合还原得化合物ⅲ；(4)在无氧环境中，将化合物ⅲ、咪唑、叔丁基二甲基氯硅烷和四氢呋喃混合得化合物ⅳ；(5)将化合物ⅳ、联硼酸频那醇酯、过氧化苯甲酰、亚硝基叔丁酯和甲醇混合得化合物ⅴ；(6)将化合物ⅴ与氯化氢溶液混合进行成环反应即得所述克立硼罗。本专利技术以2-硝基-5-氟苯甲醛和对羟基苯甲腈为起始原料，设计了一条更为温和、低成本、绿色环保的新路线，每步骤生成的化合物产率高，为克立硼罗研究过程中的原料合成工艺开发了新的思路。
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1.一种克立硼罗的合成方法，其特征在于，包含下列步骤：
2.如权利要求1所述的克立硼罗的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述2-硝基-5-氟苯甲醛、对羟基苯甲腈、碳酸钾和N，N-二甲基甲酰胺的质量体积比为8～9g：5.5～6.5g：6.5～7.5g：75～85mL。
3.如权利要求1或2所述的克立硼罗的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述醚化反应的温度为70～90℃，所述醚化反应的时间为4～6h；
4.如权利要求3所述的克立硼罗的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述化合物Ⅰ、乙醇、乙酸和铁粉的质量体积比为1～2g：25～35mL：1.5～2.5mL：0.5～1g；
5.如权利要求4所述的克立硼罗的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述还原的温度为70～90℃，所述还原的时间为5～6h；
6.如权利要求4或5所述的克立硼罗的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述化合物Ⅱ、甲醇和硼氢化钠的质量体积比为0.65～0.75g：15～25mL：0.05～0.15g；
7.如权利要求6所述的克立硼罗的合成方法，其特
8.如权利要求7所述的克立硼罗的合成方法，其特征在于，步骤(5)中所述化合物Ⅳ、联硼酸频那醇酯、过氧化苯甲酰、亚硝基叔丁酯和甲醇的质量体积比为0.3～0.4g：0.2～0.3g：6.5～7.5mg：0.1～0.2g：10～20mL；
9.如权利要求7或8所述的克立硼罗的合成方法，其特征在于，步骤(5)中所述混合的温度为20～30℃，所述混合的时间为3～5h；
10.如权利要求9所述的克立硼罗的合成方法，其特征在于，步骤(6)中所述化合物Ⅴ与氯化氢溶液的摩尔体积比为0.5～1.5mmol：25～35mL；
...【技术特征摘要】
1.一种克立硼罗的合成方法，其特征在于，包含下列步骤：
2.如权利要求1所述的克立硼罗的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述2-硝基-5-氟苯甲醛、对羟基苯甲腈、碳酸钾和n，n-二甲基甲酰胺的质量体积比为8～9g：5.5～6.5g：6.5～7.5g：75～85ml。
3.如权利要求1或2所述的克立硼罗的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述醚化反应的温度为70～90℃，所述醚化反应的时间为4～6h；
4.如权利要求3所述的克立硼罗的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述化合物ⅰ、乙醇、乙酸和铁粉的质量体积比为1～2g：25～35ml：1.5～2.5ml：0.5～1g；
5.如权利要求4所述的克立硼罗的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述还原的温度为70～90℃，所述还原的时间为5～6h；
6.如权利要求4或5所述的克立硼罗的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述化合物ⅱ、甲醇和...
【专利技术属性】
技术研发人员：白志勋，汪蓓蕾，刘培均，杨德志，
申请(专利权)人：遵义医科大学附属医院，
类型：发明
国别省市：
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