【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及镍纹蛋白及其在预防和/或治疗化疗诱导的神经性疼痛中的用途。
技术介绍
1、癌症是全世界死亡的主要原因之一，并且尽管为实现新颖化疗策略付出了巨大的努力，但这些疾病仍然是一个重大的健康问题，每年报告数百万新病例。
2、用化疗治疗使得癌症存活期得到改善，但是也经常导致严重的副作用，这大大降低了癌症患者的生活质量。
3、已知重要的抗癌剂(包括基于铂的药剂、紫杉烷和长春花生物碱)会对周围神经系统造成神经毒性，从而引起具有诸如痛觉超敏、痛觉过敏和自发性疼痛的症状的神经性疼痛。化疗诱导的神经性疼痛(cinp)是化疗的最严重副作用之一。cinp给患者造成长期不适，其副作用在停止治疗后可能持续多年，这降低了癌症幸存者的生活质量。因此，化疗诱导的神经病和疼痛是抗癌药物的最常见非血液学剂量限制性副作用。如果剂量太高，接受它的人将无法忍受副作用，而低剂量将导致潜在癌症/疾病的无效治疗。因此，许多抗癌药物的功效在副作用对于大多数患者是可接受的剂量下是次优的。因此，化疗剂治疗的cinp症状可能导致化疗剂剂量的降低或治疗的停止，从而导致存活率降低。
4、用于预防或治疗化疗诱导的神经性疼痛的安全且有效的疗法仍然是未满足的临床需求，没有批准的疗法。通常用于治疗慢性疼痛病症的药物(如加巴喷丁、三环类抗抑郁药和阿片类物质)效果不佳，并且与许多副作用相关。
5、因此，非常需要用于治疗化疗诱导的神经性疼痛的预防性和治疗性策略，优选地没有副作用或仅具有不影响患者的一般健康状况的轻微副作用。
6、镍纹
技术实现思路
1、本公开文本的诸位专利技术人已经令人惊讶地发现，在化疗治疗之前、与其同时或间歇地施用镍纹蛋白使得预防化疗诱导的神经性疼痛(cinp)。因此，通过与化疗联合施用镍纹蛋白，可以预防cinp。cinp是化疗的一种严重副作用，因为除了给患者造成长期不适之外，所述症状还可能要求降低化疗剂的剂量量或停止治疗，从而导致存活率降低。因此，本专利技术提供了用于通过允许使用较高剂量的化疗剂来改善癌症疗法且发生神经性疼痛的风险得以降低的手段。
2、在一个方面，本专利技术涉及一种用于在治疗或预防受试者的化疗诱导的神经性疼痛中使用的分离的多肽，所述多肽包含选自以下的氨基酸序列：
3、i.seq id no:3的氨基酸序列；和
4、ii.seq id no:3的氨基酸序列的生物活性序列变体，其中所述变体与seq id no:3具有至少70％序列同一性。
5、在第二方面，本专利技术涉及一种用于在治疗或预防受试者的化疗诱导的神经性疼痛中使用的分离的核酸分子，所述核酸分子包含编码多肽的核酸序列，所述多肽包含选自以下的氨基酸序列：
6、a.seq id no:3的氨基酸序列；
7、b.seq id no:3的氨基酸序列的生物活性序列变体，其中所述变体与seq id no:3具有至少70％序列同一性。
8、在又一方面，本专利技术涉及一种用于在治疗或预防受试者的化疗诱导的神经性疼痛中使用的载体，所述载体包含编码根据权利要求1至6中任一项所述的多肽的多核苷酸。
9、在又一方面，本专利技术涉及一种用于减少有需要的受试者的背根神经节中的谷氨酰胺合成酶表达的方法，所述方法包括施用包含选自以下的氨基酸序列的多肽：
10、a.seq id no:3的氨基酸序列；
11、b.seq id no:3的氨基酸序列的生物活性序列变体，其中所述变体与seq id no:3具有至少70％序列同一性
12、从而减少背根神经节中谷氨酰胺合成酶的表达。
13、在又一方面，本专利技术涉及一种用于减少有需要的受试者的背根神经节中的连接蛋白43表达的方法，所述方法包括施用包含选自以下的氨基酸序列的多肽：
14、a.seq id no:3的氨基酸序列；
15、b.seq id no:3的氨基酸序列的生物活性序列变体，其中所述变体与seq id no:3具有至少70％序列同一性
16、从而减少背根神经节中连接蛋白43的表达。
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1.一种用于在治疗或预防受试者的化疗诱导的神经性疼痛中使用的分离的多肽，所述多肽包含选自以下的氨基酸序列：
2.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的多肽，其中与化疗治疗同时或间歇地施用所述多肽。
3.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的多肽，其中所述多肽的施用在化疗治疗开始前开始。
4.根据权利要求3所述的用于所述用途的多肽，其中所述多肽的施用在化疗治疗开始前至少一天开始，如在化疗治疗开始前至少两天，例如在化疗治疗开始前至少三天，如在化疗治疗开始前至少4天、至少5天或至少一周开始。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的多肽，其中将所述多肽与化疗的每次施用联合施用。
6.根据权利要求5所述的用于所述用途的多肽，其中将所述多肽在化疗治疗开始的同一天施用，或在化疗治疗开始前至少一天施用，如在化疗治疗开始前至少两天，例如在化疗治疗开始前至少三天，如在化疗治疗开始前至少4天、至少5天、至少一周施用。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的多肽，其中所述化疗治疗涉及施用基于铂的药物、
8.根据权利要求7所述的用于所述用途的多肽，其中所述基于铂的药物是卡铂、顺铂或奥沙利铂。
9.根据权利要求7所述的用于所述用途的多肽，其中所述紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。
10.根据权利要求7所述的用于所述用途的多肽，其中所述埃博霉素是伊沙匹隆。
11.根据权利要求7所述的用于所述用途的多肽，其中所述长春花生物碱是长春新碱或长春碱。
12.根据权利要求7所述的用于所述用途的多肽，其中所述半合成类似物是长春瑞滨或艾日布林。
13.根据权利要求7所述的用于所述用途的多肽，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
14.根据权利要求7所述的用于所述用途的多肽，其中所述免疫调节药物是沙利度胺或来那度胺。
15.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的多肽，其中所述待治疗的受试者患有卵巢癌、乳腺癌、食道癌、胰腺癌、白血病、霍奇金病、威尔姆斯瘤、神经母细胞瘤、睾丸癌、膀胱癌或多发性骨髓瘤。
16.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的多肽，其中所述多肽与SEQ IDNO:3具有至少70％序列同一性，更优选地与SEQ ID NO:3具有至少75％、更优选至少80％、更优选至少85％、更优选90％、更优选95％、更优选98％序列同一性。
17.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的多肽，其中所述多肽包含SEQID NO:11的共有序列。
18.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的多肽，其中所述多肽在相对于SEQ ID NO:3的氨基酸序列的位置7、28、59、95、148、151、161、219、243和265处具有半胱氨酸残基。
19.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的多肽，其中所述多肽是变体多肽，其中任何氨基酸取代都是保守取代。
20.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的多肽，其中所述多肽能够形成至少一个分子内二硫桥。
21.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的多肽，其中所述治疗使得改善痛觉超敏、痛觉过敏或自发性疼痛。
22.根据权利要求21所述的用于所述用途的多肽，其中所述痛觉超敏是热学痛觉超敏。
23.根据权利要求22所述的用于所述用途的多肽，其中所述热学痛觉超敏是冷痛觉超敏或热痛觉超敏。
24.根据权利要求21所述的用于所述用途的多肽，其中所述痛觉超敏是机械性痛觉超敏。
25.根据权利要求21所述的用于所述用途的多肽，其中所述痛觉过敏是机械性痛觉过敏。
26.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的多肽，其中所述待治疗的受试者是哺乳动物，优选灵长类动物，更优选人。
27.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的多肽，其中将所述多肽通过全身性施用来施用。
28.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的多肽，其中将所述多肽通过肠胃外注射、优选皮下注射或鞘内注射来施用。
29.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的多肽，其中将所述多肽以1μg/kg-10,000μg/kg、如1μg/kg-7,500μg/kg、如1μg/kg-5,000μg/kg、如1μg/kg-2,000μg/kg、如1μg/kg-1,000μg/kg、如1μg/kg-700μg/kg、...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于在治疗或预防受试者的化疗诱导的神经性疼痛中使用的分离的多肽，所述多肽包含选自以下的氨基酸序列：
2.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的多肽，其中与化疗治疗同时或间歇地施用所述多肽。
3.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的多肽，其中所述多肽的施用在化疗治疗开始前开始。
4.根据权利要求3所述的用于所述用途的多肽，其中所述多肽的施用在化疗治疗开始前至少一天开始，如在化疗治疗开始前至少两天，例如在化疗治疗开始前至少三天，如在化疗治疗开始前至少4天、至少5天或至少一周开始。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的多肽，其中将所述多肽与化疗的每次施用联合施用。
6.根据权利要求5所述的用于所述用途的多肽，其中将所述多肽在化疗治疗开始的同一天施用，或在化疗治疗开始前至少一天施用，如在化疗治疗开始前至少两天，例如在化疗治疗开始前至少三天，如在化疗治疗开始前至少4天、至少5天、至少一周施用。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的多肽，其中所述化疗治疗涉及施用基于铂的药物、紫杉烷、埃博霉素、长春花生物碱和半合成类似物、蛋白酶体抑制剂或免疫调节药物或其组合。
8.根据权利要求7所述的用于所述用途的多肽，其中所述基于铂的药物是卡铂、顺铂或奥沙利铂。
9.根据权利要求7所述的用于所述用途的多肽，其中所述紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。
10.根据权利要求7所述的用于所述用途的多肽，其中所述埃博霉素是伊沙匹隆。
11.根据权利要求7所述的用于所述用途的多肽，其中所述长春花生物碱是长春新碱或长春碱。
12.根据权利要求7所述的用于所述用途的多肽，其中所述半合成类似物是长春瑞滨或艾日布林。
13.根据权利要求7所述的用于所述用途的多肽，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
14.根据权利要求7所述的用于所述用途的多肽，其中所述免疫调节药物是沙利度胺或来那度胺。
15.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的多肽，其中所述待治疗的受试者患有卵巢癌、乳腺癌、食道癌、胰腺癌、白血病、霍奇金病、威尔姆斯瘤、神经母细胞瘤、睾丸癌、膀胱癌或多发性骨髓瘤。
16.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的多肽，其中所述多肽与seq idno:3具有至少70％序列同一性，更优选地与seq id no:3具有至少75％、更优选至少80％、更优选至少85％、更优选90％、更优选95％、更优选98％序列同一性。
17.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的多肽，其中所述多肽包含seqid no:11的共有序列。
18.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的多肽，其中所述多肽在相对于seq id no:3的氨基酸序列的位置7、28、59、95、148、151、161、219、243和265处具有半胱氨酸残基。
19.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的多肽，其中所述多肽是变体多肽，其中任何氨基酸取代都是保守取代。
20.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的多肽，其中所述多肽能够形成至少一个分子内二硫桥。
21.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的多肽，其中所述治疗使得改善痛觉超敏、痛觉过敏或自发性疼痛。
22.根据权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·彼得森，G·芒罗，T·梅尔德加德麦德森，
申请(专利权)人：霍巴治疗公司，
类型：发明
国别省市：
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