【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可注射组合物，该组合物包含非交联的低分子量透明质酸(ha)和高分子量透明质酸(ha)的特定组合，以及氨基酸(aa)的特定组合物，其能够抵抗氧化应激引起的老化导致的细胞外基质(ecm)蛋白和皮肤含水量的减少。
技术介绍
1、皮肤是人体最大的器官，成年人具有总表面积约2平方米的皮肤，并且其具有许多基本功能，包括体温调节、防御病原体和紫外线造成的损伤以及防水屏障；它通过广泛的神经和细胞网络与大脑相连，充当环境感觉器官(1,3)。皮肤由三层组成：表皮(外层)包含不同类型的细胞，例如鳞状细胞、基底细胞和黑素细胞。真皮是皮肤的中间层；除血管和淋巴管、毛囊和汗腺外，主要含有胶原纤维束和成纤维细胞。下皮层是最深层，包含脂肪组织、毛囊、感觉神经元和血管(3,2,4)。除细胞外，皮肤的主要成分之一是细胞外基质(ecm)，这是一种由水、多糖(糖胺聚糖，如透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素和硫酸角质素)和蛋白质组成的复杂大分子组合物，以胶原蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白、蛋白聚糖和弹性蛋白最为丰富(5,6,7,8)。ecm主要由成纤维细胞、间充质细胞产生，在组织发育、维持和修复中也发挥着至关重要的作用。ecm赋予组织ecm机械性质和独特性质，同时在细胞功能的调节中也发挥着重要作用；细胞与ecm的相互作用由特定受体介导，不仅促进细胞粘附和迁移，还调节细胞分化和基因表达，并在伤口愈合中发挥关键作用(6,7)。特别是，ecm赋予皮肤弹性、抵抗力和可压缩性的特性。负责皮肤弹性的最重要蛋白质是弹性蛋白，它是ecm的主要结构蛋白之一，约占真皮
2、在基本弹性蛋白生成过程的起源处，成纤维细胞合成并分泌前体弹性蛋白原(eln，一种可溶性单体)到细胞外间隙，然后形成由共价键合的弹性蛋白原分子构成的高度交联不溶性聚合物，在ecm中生成弹性蛋白(9,10,11)。ecm中另一种最广泛的结构蛋白是胶原蛋白，它也是哺乳动物中最常见的蛋白质；胶原蛋白包括一个从结构和功能角度来看都不同的分子家族，有28个成员，在脊椎动物中以罗马数字编号(i-xxviii)，由28种不同的基因编码，其中i型在人类中最为常见。尽管各种类型之间具有高度异质性，但该家族的所有成员都具有由三个α链组成的特征性三螺旋结构，该结构可以由相同的胶原蛋白链(同三聚体)或由不同胶原蛋白同种型(异三聚体)的结合形成。所有胶原蛋白同种型都含有gly-x-y三肽的重复结构域，其中x和y的位置通常被脯氨酸和羟脯氨酸占据；这些n(gly-x-y)重复是连接三螺旋结构所必需的，并且根据胶原蛋白的类型，脯氨酸和赖氨酸残基也具有作用，因为它们是翻译后修饰的重要位点(12,13)。
3、皮肤的结构和功能具有连续和累积改变的特征，包括细胞组分的活力和增殖的变化以及细胞外基质的表达和产生。ecm功能的下降会导致弹性和复原性的丧失以及皱纹的出现，这是皮肤老化的一个缺点(14,15)。此外，皮肤老化的另一个主要特征是干燥和皮肤水分流失。
4、透明质酸(ha)糖胺聚糖是皮肤保湿的关键分子，因为它具有结合和保留水分子的独特而基本的能力(16)；除了水合作用之外，ha在伤口愈合、成纤维细胞迁移、免疫反应和肿瘤发展中也发挥着重要作用(16)。ha的大小对其功能影响很大；大分子ha(通常超过1,000kda)具有抗血管生成和免疫抑制作用，而较小的ha聚合物是炎症和血管生成的强效诱导剂。但最重要的是，老化不仅会导致ha合成减少，还会导致产生尺寸更小的有害ha分子(16,17,18)。
5、我们还远远没有完全弄清老化的多种原因；主要原因包括糖化、端粒缩短、次级反应、突变和蛋白质聚集等。然而，众所周知的有机老化的主要因素之一是活性氧(ros)的产生；事实上早在1956年就提出了线粒体自由基衰老理论，该理论主要基于ros作为线粒体呼吸副产物产生(19,20)。由于持续暴露于紫外线，该器官中ros的产生，除了内源性(内在)线粒体起源外，还有外源性(外在)来源；这使得皮肤中的自由基数量特别多，引发皮肤光老化过程(21,22)。皮肤暴露于紫外线的主要后果之一是ecm的加速更新，这是维持健康组织的正常且基本的过程，在此过程中老化的蛋白质被降解并被新合成的蛋白质取代(14,23)。然而，紫外线照射会产生细胞内ros，例如超氧阴离子(o2-)和过氧化氢(h2o2)，从而导致基质金属蛋白酶(mmp)的合成(24,25)。因此，在没有同时增加新ecm蛋白产生的情况下，mmp对ecm成分的消化改变了合成与降解之间存在的周转平衡，从而有利于降解。其结果是胶原蛋白、弹性蛋白和原纤蛋白纤维的丧失，从而导致皮肤弹性降低和皱纹出现(21,22)。
6、氧化应激的另一个重要影响是细胞衰老百分比的增加，这也在皮肤老化中发挥着根本作用。衰老的成纤维细胞不再分裂并获得衰老相关分泌表型((sasp)(26)，同时增加促炎细胞因子和趋化因子(ecm的重塑蛋白酶)的分泌；此外，sasp会增加ros的数量，从而形成自由基产生的恶性循环，最终导致过早老化(26,27,28)。
7、为了预防和/或抵消氧化应激对皮肤光老化的有害影响，已经提出了多种治疗方法和营养方法；一个重要的策略是通过刺激新的ecm蛋白(尤其是胶原蛋白和弹性蛋白)的合成来防止氧化应激诱导的ecm重塑，以防止皮肤弹性丧失(29,30,31)。此外，通过刺激成纤维细胞活力来改善ecm蛋白的翻译，也能阻断氧化应激引起的老化，从而延缓皮肤老化的发生。
8、众所周知，氨基酸是蛋白质的结构单元，当作为底物置入时会刺激蛋白质的翻译。然而，只有正确识别和施用特定的氨基酸组合物，它们才能促进特定蛋白质子集的合成。迄今为止，已有一些组合物用于抵抗氧化应激和皮肤老化；这些组合物被特别地设计成通过注射施用。目前，有许多组合物可用于皮内注射，目的是增加体积(例如具有交联透明质酸(ha)的填充剂)或通过诱导新胶原蛋白生成来提供长期效果。
9、在人体中，注射的透明质酸在自然状态下的停留时间为几天，因为聚合物链很容易被体内存在的酶和自由基降解，为了克服这个问题，市场上大多数可用的组合物是通过化学交联剂使用ha的羟基的交联过程来制备的。此类组合物对组织的最终效果可以通过利用各种交联剂改变交联密度来控制；然而，这种方法有一个重要的缺点，基于ha的交联填充剂实际上非常致密并且难以注射。
10、因此，本专利技术的目的是提供替代的和改进的可注射组合物以抵抗光老化造成的损伤并改善真皮中的胶原蛋白生成。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种可注射组合物，该组合物包含非交联的低分子量透明质酸(ha)和高分子量透明质酸(ha)的特定组合，以及氨基酸(aa)的特定组合物。
2、具体地，根据本专利技术的组合物包含：
3、非交联的透明质酸钠，分子量为100-400kda本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种可注射组合物，包括：
2.根据前述权利要求所述的组合物，其中所述氨基酸混合物由9mg/ml的甘氨酸、6.5mg/ml的L-脯氨酸、2mg/ml的L-丙氨酸、2.5mg/ml的L-缬氨酸、1mg/ml的L-亮氨酸、2.5mg/ml的L-赖氨酸盐酸盐、1.5mg/ml的L-精氨酸盐酸盐组成。
3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中分子量为100至400kDa的透明质酸钠的浓度为16mg/ml，分子量为至少2000kDa的透明质酸钠的浓度为16mg/ml。
4.根据权利要求1或2中任一项所述的组合物，其中分子量为100至400kDa的透明质酸钠的浓度为12mg/ml的浓度，分子量为至少2000kDa的透明质酸钠的浓度为20mg/ml。
5.根据权利要求1或2中任一项所述的组合物，其中透明质酸钠的总浓度为大于25mg/ml。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH优选为6.8至7.5，更优选为7至7.3。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其包括以下中至少一种：生理溶液
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其包括以下中至少一种：
9.一种试剂盒，包括根据前述权利要求中任一项所述的可注射组合物，以凝胶形式包含在预填充注射器中，任选地包括使用说明书。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物或试剂盒，用于治疗由氧化应激引起的皮肤恶化和/或衰老、弹性组织变性和真皮表皮萎缩。
11.权利要求1至9中任一项所述的组合物或试剂盒用于美容应用的用途，优选用于治疗光老化、皮肤凹陷、疤痕、面部缺陷和不对称、皱纹和皮肤纹，优选面部的皱纹和皮肤纹，更优选眉间纹、法令纹、下巴褶皱、木偶纹、颊纹、口周皱纹、鱼尾纹。
12.权利要求1至9中任一项所述的组合物或试剂盒用于刺激胶原蛋白合成的用途。
13.一种对受试者进行皮肤处理的非治疗方法，包括皮内注射权利要求1至8中任一项所述的组合物。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种可注射组合物，包括：
2.根据前述权利要求所述的组合物，其中所述氨基酸混合物由9mg/ml的甘氨酸、6.5mg/ml的l-脯氨酸、2mg/ml的l-丙氨酸、2.5mg/ml的l-缬氨酸、1mg/ml的l-亮氨酸、2.5mg/ml的l-赖氨酸盐酸盐、1.5mg/ml的l-精氨酸盐酸盐组成。
3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中分子量为100至400kda的透明质酸钠的浓度为16mg/ml，分子量为至少2000kda的透明质酸钠的浓度为16mg/ml。
4.根据权利要求1或2中任一项所述的组合物，其中分子量为100至400kda的透明质酸钠的浓度为12mg/ml的浓度，分子量为至少2000kda的透明质酸钠的浓度为20mg/ml。
5.根据权利要求1或2中任一项所述的组合物，其中透明质酸钠的总浓度为大于25mg/ml。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物的ph优选为6.8至7.5，更优选为7至7.3。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·拉尼，E·孔蒂，
申请(专利权)人：专业皮肤护理有限公司，
类型：发明
国别省市：
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