【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学，具体涉及塞瑞替尼工艺杂质制备和除杂方法。
技术介绍
1、塞瑞替尼（ceritinib），商品名为zykadia，由诺华制药公司研发。于2014年4月29日经fda批准的抗癌药。它是一种alk抑制剂（anaplastic lymphoma kinase），用于经crizotinib治疗后病情恶化或对crizotinib不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性（alk+）转移性非小细胞肺癌（nsclc）患者的治疗。
2、塞瑞替尼化学名为：5-氯-n2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)-苯基)]-n4-[2-(异丙基磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺，cas no: 1032900-25-6，具有下式所示的化学结构：
3、。
4、目前塞瑞替尼常用的工艺合成路线如下所示：
5、。
6、药物中杂质类型及其含量对于药物疗效和安全性影响重大，因此药物工艺开发过程中必须对药物杂质谱进行全面分析。为了保证药品生产过程中质量可控，对于工艺生产过程中已检出的杂质，要尽可能分离出来，鉴定其结构，并对其进行杂质的来源分析，以及详细的控制策略。有效去除塞瑞替尼合成过程中的工艺杂质，对于制备高纯度原料药，降低药品临床用药风险具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术的目的旨在提供一种工艺简单、效率高、产品纯度高的塞瑞替尼杂质的制备、分离及去除方法，为塞瑞替尼工艺过程控制、质量研究提供合格的杂质对照品，从而提高原料药纯度，降
2、为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：
3、本专利技术提供了一种塞瑞替尼工艺杂质，其结构如下所示：
4、
5、本专利技术分析验证了上述杂质的产生过程，中间体式iii结构为：
6、
7、式iii在甲醇和四氢呋喃的混合溶剂下用硼氢化钠还原生成式iv：
8、
9、通过对赛瑞替尼合成过程的分析，推断该杂质的产生来源于步骤2，该过程存在以下副反应：
10、
11、通过对该步骤反应后处理的母液进行富集后柱层析分离，经过结构确证确定了该杂质为式i化合物。
12、根据本专利技术的实施方式，塞瑞替尼工艺杂质式i是通过对塞瑞替尼中间体式iv的精制母液进行回收富集后，经柱层析分离提纯、减压浓缩制备的，柱层析分离提纯的洗脱溶剂选自石油醚和四氢呋喃，减压浓缩的温度优选自选自45~50℃，减压浓缩压力优选自-0.08~-0.1mpa。
13、本专利技术还提供了该杂质的控制及去除方法。式i化合物作为工艺杂质，可以通过增加一步精制步骤得到有效控制，精制方法为重结晶和打浆的方式进行，经充分研究化合物的理化性质以及重结晶溶剂筛选（表1），重结晶溶剂可选用异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醇中的一种或多种，优选乙腈，打浆溶剂优选乙酸乙酯。
14、表1 重结晶溶剂筛选
15、
16、相对于现有技术，本专利技术有益效果如下：
17、1）本专利技术公开塞瑞替尼工艺杂质式i化合物是塞瑞替尼合成过程中产生的杂质，现有技术未见报道；
18、2）本专利技术通过工业生产实践验证了式i化合物杂质在塞瑞替尼工艺生产中的存在，通过对赛瑞替尼中间体的母液回收、纯化获得该杂质，为塞瑞替尼工艺杂质控制研究提供合格的杂质对照品；
19、3）本专利技术中公开的除杂方法可以在生产过程中对该杂质的含量进行有效控制，所制得的赛瑞替尼杂质含量小于0.1%，中间体纯度可达99.6%，利用该方法控制中间体所制得的赛瑞替尼产品质量优于原研制剂产品（总杂0.10%）。
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1.一种塞瑞替尼工艺杂质，其特征在于，所述的塞瑞替尼工艺杂质具有式I所示的结构：
2.如权利要求1所述的一种塞瑞替尼工艺杂质的制备方法，其特征在于，所述的塞瑞替尼工艺杂质的制备方法是通过对塞瑞替尼中间体式IV的精制母液进行回收富集后，经柱层析分离提纯、减压浓缩制备式I化合物，塞瑞替尼中间体式IV的结构式为：
3.根据权利要求2所述的一种塞瑞替尼工艺杂质的制备方法，其特征在于，所述柱层析分离提纯的洗脱溶剂为石油醚和四氢呋喃。
4.根据权利要求3所述的一种塞瑞替尼工艺杂质的制备方法，其特征在于，所述的减压浓缩的温度为45~50℃，减压浓缩压力为-0.08~-0.1MPa。
5.如权利要求1所述的一种塞瑞替尼工艺杂质的去除方法，其特征在于，所述的去除方法是将塞瑞替尼中间体式IV通过溶剂进行重结晶再打浆的方式去除杂质式I化合物，塞瑞替尼中间体式IV结构如下所示：
6.根据权利要求5所述的一种塞瑞替尼工艺杂质的去除方法，其特征在于，所述的重结晶溶剂选自异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醇中的一种或多种。
7.根据权
8.根据权利要求5所述的一种塞瑞替尼工艺杂质的去除方法，其特征在于，所述的打浆溶剂为乙酸乙酯。
...【技术特征摘要】
1.一种塞瑞替尼工艺杂质，其特征在于，所述的塞瑞替尼工艺杂质具有式i所示的结构：
2.如权利要求1所述的一种塞瑞替尼工艺杂质的制备方法，其特征在于，所述的塞瑞替尼工艺杂质的制备方法是通过对塞瑞替尼中间体式iv的精制母液进行回收富集后，经柱层析分离提纯、减压浓缩制备式i化合物，塞瑞替尼中间体式iv的结构式为：
3.根据权利要求2所述的一种塞瑞替尼工艺杂质的制备方法，其特征在于，所述柱层析分离提纯的洗脱溶剂为石油醚和四氢呋喃。
4.根据权利要求3所述的一种塞瑞替尼工艺杂质的制备方法，其特征在于，所述的减压浓缩的温度为45~50℃，减压浓缩压力为-0.08...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐进，董诗振，李龙霞，姚书扬，汤怀松，
申请(专利权)人：江苏华阳制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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