【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文公开了4-膦酰基-丁酸2-羟基-5-(4-甲基-苯甲酰基)-3-硝基-苯基酯钠盐和可用于治疗老花眼或白内障眼疾病的其他化合物。
技术介绍
1、根据世界卫生组织(who)数据，白内障是全球失明的主要原因(51％)，尤其是在低收入和中等收入国家。可以追溯到本世纪初的数据显示，非洲30-60％的失明和东南亚60-80％的失明是由白内障引起的。在美国，目前患有白内障的人数估计超过2570万。预防失明研究的预测估计，到2032年，这一数字将增至3850万，到2050年将增至4560万。白内障是指眼睛晶状体混浊，阻挡或改变光线进入眼睛的通道。白内障通常发生在双眼，但发病率不同。它们可以缓慢或快速发展，也可以发展到一定程度，然后不再变得更加严重。除了衰老，其他因素也可能导致白内障发生。眼睛感染、某些药物(如类固醇)、吸烟、损伤、创伤或暴露在高温或辐射下都可能导致白内障。过多地暴露在不可见日光下(称为uv光或紫外光)和各种疾病如糖尿病或代谢紊乱也可能导致白内障发生。
2、目前唯一可用的治疗方法是手术摘除晶状体并进行人工晶状体置换，这会带来高昂的公共卫生负担。尽管白内障手术通常被认为是安全的，但也存在显著的并发症：(i)在美国，30-50％的白内障手术患者在两年内出现晶状体后囊浑浊，需要激光治疗；(ii)0.8％患有视网膜脱离；(iii)0.6-1.3％因角膜水肿住院或需要角膜移植，以及(iv)约1％患有眼内炎。此外，在世界发展中和欠发达区域的许多偏远和贫困地区，人们仍然因白内障而失明，主要是因为缺乏眼科护理。
3、老
4、眼晶状体硬化和晶状体囊弹性、眼睛晶状体尺寸、小带附件尺寸和睫状肌(cm)收缩的变化都被认为是导致老花眼的因素。然而，人类和非人类灵长类动物的研究表明，cm功能在老花眼发作后是正常的。相比之下，人类晶状体的硬度以与调节能力的丧失直接相关的方式随着年龄的增长而增加。调节能力的丧失可以通过植入由柔性聚合物制成的人工晶状体来恢复，这表明晶状体柔性的恢复足以恢复调节。因此，可以预防或逆转晶状体硬化的药物将为新的非侵入性治疗老花眼提供有前景的途径。
5、在分子水平上，被称为晶体蛋白的蛋白质在眼睛晶状体硬化中起着主要作用。晶状体晶体蛋白包括三种亚型，即α、β和γ，占眼睛晶状体蛋白质含量的90％。α晶体(ac)是一种不依赖于atp的分子伴侣，也是小热休克蛋白(shsp)家族的成员，占晶体蛋白含量的40％。其以两个亚基αa-晶体蛋白(aac)和αb-晶体蛋白(abc)的异源寡聚体的形式存在，其表达主要局限于眼睛晶状体。其识别部分未折叠晶状体蛋白中暴露的构象特征，并使其相互隔离，从而减少易聚集物质的群体，否则会导致各种与年龄相关的视力损伤。
6、多项研究已经确定了人类晶状体硬化和ac功能之间的联系。动态力学分析测量表明，随着年龄的增长，晶状体的硬度显著增加，特别是在晶状体核中，观察到弹性降低了500倍至1000倍。晶状体硬度的增加与游离ac分子伴侣浓度的年龄相关的下降相关，因为大多数ac在40-50岁时结合到高分子量(hmw)聚集体中。可溶性ac转化为hmw聚集体伴随着晶状体硬度的大幅增加，可能是因为存在的低水平可溶性ac不足以陪伴变性蛋白质。游离ac分子伴侣与年龄相关的减少是导致晶状体硬度的原因，这一点得到了实验的支持，在实验中对人类晶状体进行加热以模拟可溶性ac与年龄相关转化为hmw聚集体，并观察到晶状体硬度的增加。类似地，当暴露于uv辐射时，纯化的可溶性ac形成hmw聚集体，伴随着分子伴侣样活性的丧失。hmw聚集体是由于分子间交联，特别是半胱氨酸巯基(-sh)氧化产生的s-s键而形成的。这种二硫化物交联的hmw聚集体的形成被认为是增加晶状体硬度和调节幅度丧失的主要原因。
7、有人提出，老花眼是年龄相关核性(arn)白内障(世界上失明的主要原因)最早可观察到的症状。
8、考虑到需要能够保护和恢复在老花眼中丧失的眼睛调节能力的非侵入性治疗，并且考虑到hmw ac聚集体的形成是导致老花眼的主要致病因素，需要开发能够选择性地延迟和/或逆转hmw ac聚集体形成的药物。
技术实现思路
1、本文提供了一种基于合理的结构活性关系的方法，用于鉴定可抑制人acc(haac)的hmw聚集体的形成和/或溶解的小分子解聚酶(small moleculedisaggregase，smd)。根据这一方法鉴定了几种smd。认为这些smd可用于治疗和管理老花眼，以及用于治疗和/或减缓白内障的进展。白内障可以是年龄相关的(核硬化性白内障、皮质性白内障和后囊下白内障)、先天性白内障、家族性白内障、继发性白内障、外伤性白内障、与吸烟相关的白内障和辐射性白内障。
2、在一个方面，本文提供了一种用于在对其有需要的受试者中治疗或管理老花眼或减缓进展和/或治疗白内障的化合物。所述化合物包括向受试者给予有效量的组合物，所述组合物包含具有式(i)的化合物
3、
4、或其溶剂化物或药用盐，
5、其中，
6、-r1和r2相同或不同，并且r1和r2各自独立地选自由以下组成的组：氢、r4c＝o、
7、-r3a、r3b、r3c、和r3d各自相同或不同，且各自独立地选自由以下组成的组：氢、支链或直链(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、卤代(c3-c6)环烷基、和羟基；
8、-r4选自由以下组成的组：支链或直链(c1-c6)烷基；卤代(c1-c6)烷基；(c3-c6)环烷基；卤代(c3-c6)环烷基；芳基；卤代芳基；并且
9、-r5a和r5b各自相同或不同，并且独立地为支链或直链(c1-c6)烷基，
10、-r6为支链或直链(c1-c6)烷基、芳基、或聚乙二醇基团、或其中q为1至10；
11、p为0至10的数字，
12、n为0至10的数字；并且
13、x为c或o。
14、在一些方面，r1和r2相同。在一些方面，r1和r2中的至少一个为氢。在一些方面，r3a、r3b、r3c、和r3d中的至少一个为氢。在一些方面，在一些方面，r3a、r3b、r3c、和r3d中的每一个为氢。
15、在一个方面，提供了式(1)的化合物，其中r1和r2中的至少一个选自由以下组成的组：
16、
17、其中r5a为(c1-c6)烷基且r6为(c1-c6)烷基、芳基、或其中q为1至10，
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1.一种化合物，其中，所述化合物中为：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1和R2中的至少一个选自由以下组成的组：
3.一种式(Ia)的化合物：
4.一种式(Ib)的化合物：
5.一种式(Ic)的化合物：
6.一种式(Id)的化合物：
7.一种式(Ie)的化合物：
8.一种式(If)的化合物：
9.一种化合物，选自由以下组成的组：
10.一种药物组合物，包含权利要求1至8中任一项所述的化合物和一种或多种药用赋形剂。
11.一种治疗、预防老花眼、白内障、转甲状腺素蛋白(TTR)相关的淀粉样变性、或与眼睛相关的其他病症或疾病，减少其发生，或减少、改善或减轻与其相关的症状的方法，包括对对其有需要的受试者给予根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，或权利要求9所述的药物组合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种化合物，其中，所述化合物中为：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，r1和r2中的至少一个选自由以下组成的组：
3.一种式(ia)的化合物：
4.一种式(ib)的化合物：
5.一种式(ic)的化合物：
6.一种式(id)的化合物：
7.一种式(ie)的化合物：
8.一种式(if)的化合物：
9....
【专利技术属性】
技术研发人员：桑托什·C·辛哈，斯里达尔·戈文达·普拉萨德，
申请(专利权)人：普莱克斯医药公司，
类型：发明
国别省市：
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