治疗眼部疾病的药物制造技术

提供了在有需要的受试者中治疗老花眼或白内障的方法。所述方法需要向所述受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含抑制人α‑A‑晶状体蛋白的高分子量聚集体形成的化合物。据信含有某些化合物的组合物也有效治疗转甲状腺素蛋白(TTR)相关的淀粉样变性和帕金森病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗眼部疾病的药物相关申请的引证本申请要求2018年4月5日提交的美国临时申请第62/653,249号和2018年7月6日提交的美国临时申请第62/694,729号的权益，二者特此通用引证以其整体并入。
技术介绍
老花眼是眼睛调节能力的丧失，导致不能聚焦在近处物体上。老花眼影响45岁以上的每个人，并且对生活质量具有显著的负面影响。目前对老花眼的治疗包括：(i)非侵入性方法，其利用装置来帮助改善近距和远距视觉，但不能恢复自然的调节过程，并且需要持续使用装置，以及(ii)侵入性外科手术，其与包括视力质量下降、退化效应、屈光不正、角膜扩张和混浊的主要并发症相关。最重要的是，这些方法都不能逆转老花眼。此外，不存在可以预防或延迟老花眼发作的治疗选择。已经提出，眼晶状体变硬以及晶状体囊弹性、眼晶状体尺寸、小带附着尺寸和睫状肌(CM)收缩变化都是造成老花眼的因素。然而，人类和非人类灵长类动物研究表明CM功能在老花眼发作后正常。相比之下，人晶状体的硬度以与调节能力的丧失直接相关的方式随年龄增加(图1)。调节能力的丧失可以通过植入由柔性聚合物制成的眼内晶状体来恢复，这本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于在有需要的受试者中治疗老花眼或白内障的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含具有式(VII)的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180405 US 62/653,249;20180706 US 62/694,7291.一种用于在有需要的受试者中治疗老花眼或白内障的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含具有式(VII)的化合物



或其溶剂化物或药学上可接受的盐，其中
R1独立地选自由以下组成的群组：氢；(C1-C3)烷基；卤代(C1-C3)烷基；(C3-C6)环烷基；卤代(C3-C6)环烷基；(C1-C3)烷氧基；和R4C＝O；其中R4选自(C1-C6)烷基；卤代(C1-C6)烷基；(C3-C6)环烷基；卤代(C3-C6)环烷基；芳基；卤代芳基；和其中R7是(C1-C6)烷基且R8是(C1-C6)烷基、芳基或聚乙二醇基团；
R2独立地选自由以下组成的群组：氢、R5、OR5、N(R5)(R6)、卤化物、CN、NO2、C(O)OR5、CON(R5)(R6)、S(O)NR52、SO3H、SO2CH3、苯基、联苯、苯氧基-苯基和聚乙二醇基团，其中R5和R6独立地选自氢原子、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基和(C3-C6)环烷基卤代(C1-C6)烷基；其中R2可以占据其出现的环的0-2个位置；并且其中在所选的任意两个邻近基团是OR5基团的情况下，两个OR5基团可以任选地通过其R5官能团交联以形成另外的环；以及
R3选自由以下组成的群组：氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C2-C6)烯基和羟基(C2-C6)烯基。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是



其中
R1选自由以下组成的群组：其中R7是(C1-C6)烷基且R8是(C1-C6)烷基、芳基或聚乙二醇基团。


3.根据权利要求1所述的方法，其中每个R1是氢原子。


4.根据权利要求1所述的方法，其中每个R1是烷基。


5.根据权利要求1所述的方法，其中一个R1是氢或烷基，而另一个R1是羧基、苯甲酰氧基或甲氧基。


6.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是





7.一种用于在有需要的受试者中治疗老花眼或白内障的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含具有式(I)的化合物

或其溶剂化物或药学上可接受的盐，其中
R1是R8或R8C＝O，其中R8选自氢、(C1-C6)烷基和(C3-C6)环烷基，其中烷基和环烷基任选地被一个或多个氟原子取代；
R2是芳基、(C1-C3)烷基芳基、杂芳基、(C1-C3)烷基杂芳基烷基、(C1-C3)烷基杂环基，其各自任选地被最多3个独立地选自R11的基团取代；
R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢、R9、OR9、N(R9)(R10)、卤素、CN、NO2、C(O)OR9、CON(R9)(R10)、S(O)NR92、SO3H、SO2CH3、苯基、联苯、苯氧基-苯基和聚乙二醇基团，其中R9和R10独立地选自氢原子、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基和(C3-C6)环烷基卤代(C1-C6)烷基；其中R3、R6和R7可以占据其相应环的0-2个位置；并且其中在选自R3、R4、R5、R6和R7的任意两个相邻基团是OR9基团的情况下，两个OR9基团可以任选地通过其R9官能团交联以形成另外的环；以及
R11选自由以下组成的群组：氧代、卤代、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、羟基(C3-C6)环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、(C1-C6)烷基杂芳基、卤代(C1-C6)烷基杂芳基、羟基(C1-C6)烷基杂芳基、(C3-C6)环烷基杂芳基、卤代(C3-C6)环烷基杂芳基、羟基(C3-C6)环烷基杂芳基、杂环基杂芳基、(C1-C6)烷基杂环基杂芳基、卤代(C1-C6)烷基杂环基杂芳基、羟基(C1-C6)烷基杂环基杂芳基、杂烷基、杂环基烷基、(CH2)1-3COOH、(C1-C3)烷基羰基氧基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C2-C6)烯基、羟基(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基(C2-C4)炔基、卤代(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C3-C6)环烷氧基、卤代(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C3-C6)环烷基硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C6)烷基硫基、卤代(C3-C6)环烷基硫基、卤代(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C6)烷基亚磺酰基、卤代(C3-C6)环烷基亚磺酰基、卤代(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、H2NCO、H2NSO2、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基和(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基氨基羰基。


8.根据权利要求7所述的方法，其中R7是氢。


9.根据权利要求7所述的方法，其中R6是氢。


10.根据权利要求7所述的方法，其中R3是氢。


11.根据权利要求7所述的方法，其中R5是氢。


12.根据权利要求7所述的方法，其中R4是氢。


13.根据权利要求7所述的方法，其中R2是具有一个环氮的杂芳基。


14.根据权利要求7所述的方法，其中R2是具有两个环氮原子的杂芳基。


15.根据权利要求7所述的方法，其中R2是具有一个或两个环氮的杂芳基，所述环任选地被最多两个(C1-C6)烷基取代。


16.根据权利要求7所述的方法，其中R2是具有一个或两个环氮的杂芳基，所述环任选地被最多两个(C1-C6)烷基和氧代基团取代。


17.根据权利要求7所述的方法，其中所述化合物是以下化合物中的一种





18.一种用于在有需要的受试者中治疗老花眼或白内障的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含具有式(II)的化合物

或其溶剂化物或药学上可接受的盐，其中
X是CH2或C＝O
n是1或2
R1、R4和R5独立地选自氢、R6、OR6、N(R6)(R7)、卤化物、CN、NO2、C(O)OR6、CON(R6)(R7)、S(O)NR62、SO3H、SO2CH3、苯基、联苯、苯氧基-苯基和聚乙二醇基团，其中R6和R7独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基和(C3-C6)环烷基卤代(C1-C6)烷基；其中R1、R4和R5可以占据其相应环的0-2个位置；并且其中在选自R1、R4和R5的任意两个相邻基团是OR6基团的情况下，两个OR6基团可以任选地通过其R6官能团交联以形成另外的环；以及
R2选自由以下组成的群组：氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、羟基(C3-C6)环烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R3是芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被最多3个独立地选自R8的基团取代；以及
R8选自由以下组成的群组：氧代、卤代、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、羟基(C3-C6)环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、(C1-C6)烷基杂芳基、卤代(C1-C6)烷基杂芳基、羟基(C1-C6)烷基杂芳基、(C3-C6)环烷基杂芳基、卤代(C3-C6)环烷基杂芳基、羟基(C3-C6)环烷基杂芳基、杂环基杂芳基、(C1-C6)烷基杂环基杂芳基、卤代(C1-C6)烷基杂环基杂芳基、羟基(C1-C6)烷基杂环基杂芳基、杂烷基、杂环基烷基、(CH2)1-3COOH、(C1-C3)烷基羰基氧基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C2-C6)烯基、羟基(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基(C2-C4)炔基、卤代(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C3-C6)环烷氧基、卤代(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C3-C6)环烷基硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C6)烷基硫基、卤代(C3-C6)环烷基硫基、卤代(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C6)烷基亚磺酰基、卤代(C3-C6)环烷基亚磺酰基、卤代(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、H2NCO、H2NSO2、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基和(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基氨基羰基。


19.根据权利要求18所述的方法，其中R1是(C3-C6)环烷基并且取代一个或两个环氢原子。


20.根据权利要求18所述的方法，其中R1是环丙基并且取代一个环氢原子。


21.根据权利要求18所述的方法，其中R1是(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基。


22.根据权利要求18所述的方法，其中R1是环丙基甲基。


23.根据权利要求18所述的方法，其中R5是氢。


24.根据权利要求18所述的方法，其中R5是氢，R1是(C3-C6)环烷基，并且取代一个或两个环氢原子。


25.根据权利要求18所述的方法，其中R5是氢且R1是(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基。


26.根据权利要求18所述的方法，其中X是CH2且R2是(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基。


27.根据权利要求18所述的方法，其中R3是芳基。


28.根据权利要求18所述的方法，其中R3是杂芳基。


29.根据权利要求18所述的方法，其中所述化合物是以下化合物中的一种





30.一种用于在有需要的受试者中治疗老花眼或白内障的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含具有式(III)的化合物

或其溶剂化物或药学上可接受的盐，其中
X是N；
p是0或1；
n是0、1或2；
R1、R4和R5独立地选自氢、R6、OR6、N(R6)(R7)、卤化物、CN、NO2、C(O)OR6、CON(R6)(R7)、S(O)NR62、SO3H、SO2CH3、苯基、联苯、苯氧基-苯基和聚乙二醇基团，其中R6和R7独立地选自氢原子、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基和(C3-C6)环烷基卤代(C1-C6)烷基；其中R1、R4和R5可以占据其相应环的0-2个位置；并且其中在选自R1、R4和R5的任意两个相邻基团是OR6基团的情况下，两个OR6可以任选地通过其R6官能团交联以形成另外的环；
R2选自由以下组成的群组：氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、羟基(C3-C6)环烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R3是氢、R8和SO2R8中的一种，其中R8选自由以下组成的群组：芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被最多3个独立地选自R9的基团取代；
R9选自由以下组成的群组：氧代、卤代、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、羟基(C3-C6)环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、(C1-C6)烷基杂芳基、卤代(C1-C6)烷基杂芳基、羟基(C1-C6)烷基杂芳基、(C3-C6)环烷基杂芳基、卤代(C3-C6)环烷基杂芳基、羟基(C3-C6)环烷基杂芳基、杂环基杂芳基、(C1-C6)烷基杂环基杂芳基、卤代(C1-C6)烷基杂环基杂芳基、羟基(C1-C6)烷基杂环基杂芳基、杂烷基、杂环基烷基、(CH2)1-3COOH、(C1-C3)烷基羰基氧基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C2-C6)烯基、羟基(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基(C2-C4)炔基、卤代(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C3-C6)环烷氧基、卤代(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C3-C6)环烷基硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C6)烷基硫基、卤代(C3-C6)环烷基硫基、卤代(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C6)烷基亚磺酰基、卤代(C3-C6)环烷基亚磺酰基、卤代(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C3-C6)环烷基磺酰基、卤代(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、H2NCO、H2NSO2、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基和(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基氨基羰基。


31.根据权利要求30所述的方法，其中R1是氢。


32.根据权利要求30所述的方法，其中R1是氢且p和n各自是零。


33.根据权利要求30所述的方法，其中X是N。


34.根据权利要求30所述的方法，其中X是N且R2是环丙基。


35.根据权利要求30所述的方法，其中R1、R4和R5各自是氢。


36.根据权利要求30所述的方法，其中R3是杂芳基。


37.根据权利要求30所述的方法，其中R3是被杂环基取代的杂芳基。


38.根据权利要求30所述的方法，其中R3是SO2R8，其中R8是杂芳基。


39.根据权利要求30所述的方法，其中所述化合物是以下化合物中的一种





40.一种用于在有需要的受试者中治疗老花眼或白内障的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含具有式(IV)的化合物

或其溶剂化物或药学上可接受的盐，其中
R1和R3独立地是氢、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基和卤代(C3-C6)环烷基；
R2选自由以下组成的群组：氢、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基和R5C＝O，其中R5选自(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、芳基和卤代芳基；
X是O、S或NH；以及
R4选自由以下组成的群组：氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C2-C6)烯基和羟基(C2-C6)烯基。


41.根据权利要求40所述的方法，其中X是O。


42.根据权利要求40所述的方法，其中X是NH。


43.根据权利要求40所述的方法，其中X是NH且R4是(C2-C6)烯基。


44.根据权利要求40所述的方法，其中R1是甲基。


45.根据权利要求40所述的方法，其中R2是氢。


46.根据权利要求40所述的方法，其中R3是甲基。


47.根据权利要求40所述的方法，其中所述化合物是以下化合物中的一种





48.一种用于在有需要的受试者中治疗老花眼或白内障的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含具有式(V)的化合物



或其溶剂化物或药学上可接受的盐，其中
R1独立地选自氢、R5、OR5、N(R5)(R6)、卤化物、CN、NO2、C(O)OR5、CON(R5)(R6)、S(O)NR62、SO3H、SO2CH3、苯基、联苯、苯氧基-苯基和聚乙二醇基团，其中R5和R6独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基和(C3-C6)环烷基卤代(C1-C6)烷基；其中R1可以占据其出现的环的0-2个位置；并且其中在所选的任意两个邻近基团是OR5基团的情况下，两个OR5可以任选地通过其R5官能团交联以形成另外的环；
R2是芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被最多3个独立地选自R7的基团取代；
R7选自由以下组成的群组：氧代、卤代、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、羟基(C3-C6)环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、(C1-C6)烷基杂芳基、卤代(C1-C6)烷基杂芳基、羟基(C1-C6)烷基杂芳基、(C3-C6)环烷基杂芳基、卤代(C3-C6)环烷基杂芳基、羟基(C3-C6)环烷基杂芳基、杂环基杂芳基、(C1-C6)烷基杂环基杂芳基、卤代(C1-C6)烷基杂环基杂芳基、羟基(C1-C6)烷基杂环基杂芳基、杂烷基、杂环基烷基、(CH2)1-3COOH、(C1-C3)烷基羰基氧基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C2-C6)烯基、羟基(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基(C2-C4)炔基、卤代(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C3-C6)环烷氧基、卤代(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C3-C6)环烷基硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基硫基、卤代(C1-C6)烷基硫基、卤代(C3-C6)环烷基硫基、卤代(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C6)烷基亚磺酰基、卤代(C3-C6)环烷基亚磺酰基、卤代(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C6)烷基磺酰基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏里亚·坎塔·德，G·斯里达尔·普拉萨德，马歇尔·克拉克·彼得曼，伯纳德·科林斯，
申请(专利权)人：普莱克斯医药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US