【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、在作用位点处递送活性剂的靶向药物递送方法通常是合意的。例如，活性剂的靶向递送可减少不合意的副作用，降低给药需求，以及降低治疗成本。在呼吸道递送的背景下，吸入器是用于向受试者的呼吸道施用活性剂的公知装置，并且目前可商业获得几种不同的吸入器系统。三种常见的吸入器系统包括干粉吸入器、雾化器和定量吸入器(mdi)，也称为加压定量吸入器(pmdi)。
2、mdi可用于递送溶解形式或作为悬浮液的药物。通常，当mdi被激活时，mdi使用相对高的蒸气压抛射剂来将含有活性剂的雾化液滴排出到呼吸道中。干粉吸入器通常依赖于患者的吸气努力来将干粉形式的药物引入呼吸道。雾化器通过将能量赋予液体溶液或悬浮液而形成待吸入的药物气溶胶。六十多年来，mdi提供了可靠、即时可用且易于使用的医用气溶递送系统。虽然干粉吸入器和雾化器在气道和器质性疾病的管理中都起着重要作用，但目前还没有任何通用的气溶胶产生和递送系统来取代mdi。
3、mdi是利用抛射剂产生的压力的主动递送装置。抛射剂必须对患者使用是安全的，并且是药学上可接受的。待由mdi递送的活性剂通常作为分散在一种抛射剂或两种或更多种抛射剂的组合(即抛射剂“系统”)中的微细粒子的悬浮液提供。然而，悬浮在抛射剂或抛射剂系统中的活性剂的微细粒子倾向于迅速聚集或絮凝。反过来，这些微细粒子的聚集或絮凝可使活性剂的递送复杂化。与这种悬浮mdi制剂相关的另一个问题涉及药物在储存期间的晶体生长，这导致此类mdi的气溶胶性质和递送剂量均一性随着时间的推移而降低。因此，至关重要的是将活性剂与赋
4、由于期望开发新的环境友好型mdi，因此仍然存在对研究和开发创新型悬浮液mdi制剂的需求。
技术实现思路
1、本公开提供了用于一种或多种活性剂的呼吸道递送的组合物、方法和系统。
2、在一些实施方案中，本文所述的组合物配制用于经由mdi进行一种或多种活性剂的肺部递送。在其他实施方案中，本文所述的组合物可配制用于经由mdi进行鼻腔递送。在一些实施方案中，组合物包含医药级(1e)-1,3,3,3-四氟丙烯(hfo-1234ze(e))抛射剂、多个活性剂粒子和多个包含穿孔微观结构的磷脂粒子。在一些实施方案中，多个活性剂粒子包含选自以下的一种、两种、三种或四种活性剂：长效毒蕈碱拮抗剂(lama)、长效β2-激动剂(laba)、短效β-激动剂(saba)、吸入性皮质类固醇(ics)和非皮质类固醇抗炎剂。
3、在一些实施方案中，组合物包含医药级(1e)-1,3,3,3-四氟丙烯(hfo-1234ze(e))抛射剂、多个lama粒子和多个包含穿孔微观结构的磷脂粒子。在一些实施方案中，组合物包含医药级(1e)-1,3,3,3-四氟丙烯(hfo-1234ze(e))抛射剂、多个laba粒子和多个包含穿孔微观结构的磷脂粒子。在一些实施方案中，组合物包含医药级(1e)-1,3,3,3-四氟丙烯(hfo-1234ze(e))抛射剂、多个saba粒子和多个包含穿孔微观结构的磷脂粒子。在一些实施方案中，组合物包含医药级(1e)-1,3,3,3-四氟丙烯(hfo-1234ze(e))抛射剂、多个ics粒子和多个包含穿孔微观结构的磷脂粒子。在一些实施方案中，组合物包含医药级(1e)-1,3,3,3-四氟丙烯(hfo-1234ze(e))抛射剂、多个非皮质类固醇抗炎剂粒子和多个包含穿孔微观结构的磷脂粒子。
4、在一些实施方案中，组合物包含医药级(1e)-1,3,3,3-四氟丙烯(hfo-1234ze(e))抛射剂、多个一种或多种种类的活性剂粒子和多个包含穿孔微观结构的磷脂粒子。在一些实施方案中，组合物包含医药级(1e)-1,3,3,3-四氟丙烯(hfo-1234ze(e))抛射剂、多个第一种类的活性剂粒子、多个第二种类的活性剂粒子和多个包含穿孔微观结构的磷脂粒子。在一些实施方案中，第一种类的活性剂粒子包含第一活性剂，且第二种类的活性剂粒子包含第二活性剂。在一些实施方案中，本文所述的组合物进一步包含多个第三种类的活性剂粒子，其中第三种类的活性剂粒子包含第三活性剂。在一些实施方案中，本文所述的组合物进一步包含多个第四种类的活性剂粒子，其中第四种类的活性剂粒子包含第四活性剂。在一些实施方案中，活性剂选自长效毒蕈碱拮抗剂(lama)、长效β2-激动剂(laba)、短效β-激动剂(saba)、吸入性皮质类固醇(ics)和非皮质类固醇抗炎剂。在一些实施方案中，第一和第二活性剂选自长效毒蕈碱拮抗剂(lama)、长效β2-激动剂(laba)、短效β-激动剂(saba)、吸入性皮质类固醇(ics)和非皮质类固醇抗炎剂。在进一步的实施方案中，第三活性剂选自长效毒蕈碱拮抗剂(lama)、长效β2-激动剂(laba)、短效β-激动剂(saba)、吸入性皮质类固醇(ics)和非皮质类固醇抗炎剂。在再进一步的实施方案中，第四活性剂选自长效毒蕈碱拮抗剂(lama)、长效β2-激动剂(laba)、短效β-激动剂(saba)、吸入性皮质类固醇(ics)和非皮质类固醇抗炎剂。
5、本文所述的方法包括通过致动含有如本文所述组合物的定量吸入器来治疗患者的肺部疾病或病症的方法。
6、本文还描述了用于一种或多种活性剂的肺部递送的系统。在一些实施方案中，此类系统包括mdi，所述mdi包括具有出口阀的罐，所述出口阀包括用于分配计量量的如本文所述的组合物的致动器(例如可压下的阀杆)。在一些实施方案中，出口阀至少部分地由溴化丁基材料构成。例如，出口阀的内部颈部垫圈可包括溴化丁基材料或由溴化丁基材料组成。此外，出口阀的一个或多个内部座部垫圈可包括溴化丁基材料或由溴化丁基材料组成。
7、在一个实施方案中，本公开提供了一种可从定量吸入器递送的药物组合物，该药物组合物包含：具有至少约99.90％纯度的医药级(1e)-1,3,3,3-四氟-1-丙烯(hfo-1234ze(e))抛射剂；多个一种或多种种类的活性剂粒子；和多个包含穿孔微观结构的磷脂粒子；其中一种或多种活性剂选自长效毒蕈碱拮抗剂(lama)、长效本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种可从定量吸入器递送的药物组合物，所述药物组合物包含：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述ICS是布地奈德或其药学上可接受的盐或溶剂合物；并且所述SABA是沙丁胺醇或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述ICS是布地奈德或其药学上可接受的盐或溶剂合物；并且所述LABA是福莫特罗或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述SABA以约0.04mg/mL至约2.25mg/mL范围内的浓度存在。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述LABA以约0.01mg/mL至约1mg/mL范围内的浓度存在。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述ICS以约0.1mg/mL至约20mg/mL范围内的浓度存在。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中所述穿孔微观结构包含1
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中所述磷脂粒子以约0.1mg/mL至约10mg/mL范围内的浓度存在。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其包含：
12.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其包含：
13.根据权利要求11或12所述的药物组合物，其中所述沙丁胺醇粒子在所述抛射剂中的浓度足以提供选自以下的所述定量吸入器每次致动的格隆铵(glycopyrrolate)递送剂量：每次致动约5μg至约50μg之间、每次致动约2μg至约25μg之间和每次致动约6μg至约15μg之间。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的药物组合物，其中所述沙丁胺醇粒子包含微粉化和结晶的硫酸沙丁胺醇。
15.根据权利要求11或12所述的药物组合物，其中所述福莫特罗粒子以足以提供选自以下的福莫特罗递送剂量的浓度包含在所述组合物中：所述定量吸入器每次致动约1μg至约30μg之间、约0.5μg至约10μg之间、约2μg至5μg之间、约3μg至约10μg之间、约5μg至约10μg之间和3μg至约30μg之间。
16.根据权利要求11、12和15中任一项所述的药物组合物，其中所述福莫特罗粒子包含微粉化和结晶的富马酸福莫特罗。
17.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述布地奈德粒子以足以提供选自以下的布地奈德递送剂量的浓度包含在所述组合物中：所述定量吸入器每次致动约50μg至约400μg之间、约20μg至约600μg之间、约30μg至100μg之间、约50μg至约200μg之间和约150μg至约350μg之间。
18.根据权利要求11、12和17中任一项所述的药物组合物，其中所述布地奈德粒子包含微粉化的布地奈德。
19.根据权利要求11、12和17中任一项所述的药物组合物，其中所述磷脂粒子以足以提供选自约50μg至约400μg之间的磷脂粒子递送剂量的浓度包含在所述组合物中。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的药物组合物，其表现出所述活性剂中任一种或多种的Cmax、AUCinf或AUClast，其为包含医药级HFA-134a抛射剂的参考药物组合物的活性剂的一种或多种的Cmax、AUCinf或AUClast的约80％至约125％。
21.一种定量吸入器，其包括具有出口阀的罐，所述出口阀包括用于分配计量量的根据权利要求1至20中任一项所述的药物组合物的致动器，其中所述罐包含所述药物组合物。
22.根据权利要求21所述的定量吸入器，其中所述出口阀包括颈部垫圈和至少一个座部垫圈；并且所述颈部垫圈或所述至少一个座部垫圈由溴化丁基材料构成。
23.根据权利要求21或22所述的定量吸入器，其在排空所述罐的整个过程中，表现出每次致动的注射重量减少小于约10％、9％、8％、7％、6％或5％。
24.根据权利要求21至23中任一项所述的定量吸入器，其表现出在25℃/60％RH下每年小于约1.0％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％的重量损失。
25.根据权利要求21至24中任一项所述的定量吸入器，其在排空所述罐的整个过程中，表现出选自以下的药物制剂递送剂量均一性(DDU)：±20％或更好的DDU、±15％或更好的DDU和±10％或更好的DDU。
26.一种治疗患者...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种可从定量吸入器递送的药物组合物，所述药物组合物包含：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述ics是布地奈德或其药学上可接受的盐或溶剂合物；并且所述saba是沙丁胺醇或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述ics是布地奈德或其药学上可接受的盐或溶剂合物；并且所述laba是福莫特罗或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述saba以约0.04mg/ml至约2.25mg/ml范围内的浓度存在。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述laba以约0.01mg/ml至约1mg/ml范围内的浓度存在。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述ics以约0.1mg/ml至约20mg/ml范围内的浓度存在。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中所述穿孔微观结构包含1,2-二硬脂酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(dspc)和氯化钙。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中所述磷脂粒子以约0.1mg/ml至约10mg/ml范围内的浓度存在。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其包含：
12.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其包含：
13.根据权利要求11或12所述的药物组合物，其中所述沙丁胺醇粒子在所述抛射剂中的浓度足以提供选自以下的所述定量吸入器每次致动的格隆铵(glycopyrrolate)递送剂量：每次致动约5μg至约50μg之间、每次致动约2μg至约25μg之间和每次致动约6μg至约15μg之间。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的药物组合物，其中所述沙丁胺醇粒子包含微粉化和结晶的硫酸沙丁胺醇。
15.根据权利要求11或12所述的药物组合物，其中所述福莫特罗粒子以足以提供选自以下的福莫特罗递送剂量的浓度包含在所述组合物中：所述定量吸入器每次致动约1μg至约30μg之间、约0.5μg至约10μg之间、约2μg至5μg之间、约3μg至约10μg之间、约5μg至约10μg之间和3μg至约30μg之间。
16.根据权利要求11、12和15中任一项所述的药物组合物，其中所述福莫特罗粒子包含微粉化和结晶的富马酸福莫特罗。
17.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述布地奈德...
【专利技术属性】
技术研发人员：V·乔希，J·阿切贝尔，K·拉查兹，C·兰帕，L·梅洛，G·古铁雷斯，D·莱楚加巴莱斯特罗斯，P·谭，M·里贝，
申请(专利权)人：阿斯利康制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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