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能够通过提高HIF-1α水平来调节身体氧合的乳酸菌的种、菌株和组合物制造技术

技术编号:41065282 阅读:2 留言:0更新日期:2024-04-24 11:19
本发明专利技术涉及乳酸菌的特定物种、菌株和组合物,所述乳酸菌能够提高缺氧诱导因子HIF‑1α的细胞水平以用于在缺氧诱导性病状中维持或增强常氧,所述缺氧诱导性病状例如体力活动、嗜睡、慢性疲劳、缺氧、超越地球大气层的极限的运动模式、眼球的氧化应激和水肺潜水,或者用于治疗缺氧诱导性病状中的缺氧,如神经退行性疾病、与呼吸衰竭相关的肺部影响、新生儿缺氧‑缺血、心肌缺血、代谢紊乱、慢性心脏病和肾病,生殖病症,如先兆子痫和子宫内膜异位症,体位性和运动性震颤加重以及脑缺氧。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本专利技术涉及乳酸菌的特定种、菌株和组合物,所述乳酸菌能够提高缺氧诱导因子hif-1α的细胞水平以用于在缺氧诱导性病状中维持或增强常氧,所述缺氧诱导性病状例如体力活动、嗜睡、慢性疲劳、缺氧、超越地球大气层的极限的运动模式、眼球的氧化应激和水肺潜水,或者用于治疗缺氧诱导性病状中的缺氧,如神经退行性疾病、与呼吸衰竭相关的肺部影响、新生儿缺氧-缺血、心肌缺血、代谢紊乱、慢性心脏病和肾病,生殖病症,如先兆子痫和子宫内膜异位症,体位性和运动性震颤加重以及脑缺氧。


技术介绍

1、氧气(o2)是一种用作有氧生物体细胞代谢和能量产生的关键底物的必需的营养物质。在各种生理和病理状态下,生物体经历有限/不足的o2可用性,所述情况被称为缺氧。

2、o2不足在活细胞中产生显著的应激。这种情况与自由基的不适当积聚有关,自由基会对细胞的蛋白质组分以及其所含的遗传物质造成另外的应激。为了应对缺氧应激情况,细胞激活一系列适应性应答以使o2供应与代谢、生物能量和氧化还原需求相匹配。具体地,其使细胞周期暂时地停滞,减少能量消耗,并且分泌存活因子和促血管生成因子。肠粘膜接收总心输出量的10%至35%,并且在正常条件下,胃肠道的所估计的表面积为约250-300m2(lundquist等人,2016)。肠道的特征在于由不同因素组合产生的独特的氧合曲线,包括由于食物摄入导致的血液灌注中的巨大波动(matheson等人,2000)。到达肠道的血液量的变化极大地影响了剩余身体区域可获得的o2量。因此,肠道在确定生物体可获得的总o2的分配方面发挥关键作用。

<p>3、在小肠中,由于消化、分泌和吸收过程,增加的氧气可用性通过具有高能量需求的高增殖性干细胞和分化的有丝分裂后细胞维持高能量消耗(rangel-huerta等人,2017;vander schoor等人,2002)。小肠中氧合和耗氧量的特性使得能够假设其调节可能对身体整体可获得的o2的再分配产生重大影响。在基础生理条件下,肠粘膜上皮细胞受到相对低的o2水平的影响,其先前描述为“生理缺氧”(karhausen等人,2005)。在这种情况下,肠上皮细胞不断适应(shepherd,1982;albenberg等人,2014)。

4、缺氧诱导因子(hif)构成了肠上皮适应其o2不足微环境的关键介体(ramakrishnan等人,2016)。这些介体负责通过抑制丙酮酸向乙酰coa转化,抑制线粒体生物发生并激活线粒体自噬来减少线粒体中的耗氧量(goda和kanai,2012)。使用phd抑制剂产生的证据支持了与hif相关的细胞耗氧量的减少以及随后的氧气在细胞周围微环境中的再分配(susser等人,2020)。hif是由两个分别称为α和β的亚基构成的异二聚体,其中第二个亚基由真核细胞组成性地表达。hif-α亚基属于基本转录因子的螺旋-环-螺旋per-arnt-sim(bhlh-pas)家族(schito等人,2016)。脊椎动物具有三个亚基α:hif-1α、hif-2α和hif-3α。这些亚基的n末端区域包括dna结合和异二聚化所需的结构域(wu等人,2015)。hif-α亚基具有高度保守的氧依赖性降解(odd)结构域。odd结构域包括hif-1α和hif-2α两者中的两种羟基化脯氨酸(chan等人,2005)。hif-α的羟基化导致蛋白酶体降解。hif-α亚基通过属于脯氨酰羟化酶结构域(phd)酶组的特异性酶phd1(egln2)、phd2(egln1)和phd3(egln3)进行羟基化,所述酶代表细胞中的主要氧传感器。在常氧条件下,phd使用o2以odd中存在的脯氨酸水平对hif-α亚基进行羟基化。羟基化允许希佩尔-林道抑癌蛋白(von hippel-lindauoncosuppressor protein,vhl)的结合,其作为e3泛素连接酶,能够降解hif-α(ivan等人,2001)。在低氧可用性的条件下,phd酶无法对hif-α进行羟基化,所述phd酶是通过与hif-β亚基的异二聚化来稳定的(wang等人,1995)。所生成的异二聚体能够与存在于靶基因的启动子内的遗传元件(被称为hif应答元件(hre))结合。由于此类结合,靶基因的表达允许细胞对缺氧条件产生适应性应答(toescu等人,2004;wiener等人,1996)。尽管hif-1α和hif-2α密切相关,并且能够激活hre依赖性表达,但这两个亚基的反式激活结构域不同,意味着其具有不同的基因靶标。具体地,科学证据表明,hif-1α优先诱导糖酵解途径,并且因此适应在o2缺乏时的能量产生(hu等人,2003)。与hif活性相关的缺氧适应涉及细胞代谢中的许多变化。其中最主要的是通过将能量产生从线粒体氧化磷酸化转移到厌氧糖酵解来减少耗氧量。在肠环境中,对hif的调控受到与细胞代谢和微生物作用两者相关的多种因素的影响(singhal等人,2020)。

5、在存在各种各样的病理病状(急性和慢性)的情况下,经常观察到缺氧条件。缺氧相关病理学包括新生儿缺氧-缺血、心肌缺血、代谢紊乱、慢性心脏病和肾病,生殖病症,如先兆子痫和子宫内膜异位症,体位性和运动性震颤加重,脑缺氧以及神经退行性疾病(chen等人,2020;legros等人,2010;nalivaeva等人,2019;merelli等人,2020)。缺氧在肺表面呼吸功能丧失引起的病理病状中具有相关重要性。在这种情况下,应强调由新型大流行冠状病毒sars-cov-2感染引起的急性呼吸窘迫的病状(gibson等人,2020;ramírez等人,2020)。另外,缺氧条件与长期停留在低o2可用性条件下的生理病状和病理表现的改变的发作密切相关。在这种情况下,有必要强调与在高海拔处进行的活动相关的肺部、神经和肌肉损伤。与针对益生菌微生物的科学文献中的报告相比(esfandiary等人,2016;deepak等人,2015;chen等人,2020;han等人,2020),申请人惊讶地发现,口服施用嗜酸乳杆菌(lactobacillusacidophilus)、或嗜酸乳杆菌和嗜热链球菌(streptococcus thermophilus)和/或动物双歧杆菌乳酸亚种(bifidobacterium animalis subsp.lactis),优选地添加短发酵乳杆菌(levilactobacillus brevis)(以前称为短乳杆菌(lactobacillus brevis))、植物乳植杆菌植物亚种(以前称为植物乳杆菌)、瑞士乳杆菌(lactobacillus helveticus)、副干酪乳酪杆菌副干酪亚种(lacticaseibacillus paracasei subsp.paracasei)(以前称为副干酪乳杆菌副干酪亚种(lactobacillus paracasei subsp.paracasei))能够增加hif-1α的表达/稳定,并且乳酸菌的特定物种、菌株和组合物因此能够在缺氧诱导性病状中维持或增强常氧,所述缺氧诱导性病状例如体力活动、嗜睡、慢性疲劳、缺氧、超越地球大气层的极限的运动模式、眼球的氧化应激和水肺潜水本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种嗜酸乳杆菌,其能够正向调节与细胞耗氧量减少相关的缺氧诱导因子HIF-1α的细胞水平,所述嗜酸乳杆菌用于治疗缺氧诱导性病状,例如体力活动、嗜睡、慢性疲劳、缺氧、超越地球大气层的极限的运动模式、眼球的氧化应激和水肺潜水,或者用于治疗缺氧诱导性病状中的缺氧,如神经退行性疾病、与呼吸衰竭相关的肺部影响、新生儿缺氧-缺血、心肌缺血、代谢紊乱、慢性心脏病和肾病,生殖病症,如先兆子痫和子宫内膜异位症,体位性和运动性震颤加重以及脑缺氧。

2.根据权利要求1所述的嗜酸乳杆菌,其中嗜酸乳杆菌是由申请人根据《布达佩斯条约(Budapest Treaty)》于2020年9月1日保藏于75724巴黎企业特投15博士大街25号的巴斯德研究所的国家微生物培养物保藏中心(the Collection Nationalede Cultures deMicroorganismes,Institut Pasteur,25rue du Docteur Roux,75724Paris Cedex 15)并且登录号为CNCM I-5567的嗜酸乳杆菌菌株。

3.一种组合物,其包含根据权利要求1或2所述的嗜酸乳杆菌以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。

4.根据权利要求3所述的组合物,其进一步包含嗜热链球菌和/或动物双歧杆菌乳酸亚种。

5.根据权利要求4所述的组合物,其中嗜热链球菌是由申请人根据《布达佩斯条约》于2020年9月1日保藏于75724巴黎企业特投15博士大街25号的巴斯德研究所的国家微生物培养物保藏中心并且登录号为CNCM I-5570的嗜热链球菌菌株,并且动物双歧杆菌乳酸亚种是由申请人根据《布达佩斯条约》于2020年9月1日保藏于75724巴黎企业特投15博士大街25号的巴斯德研究所的国家微生物培养物保藏中心并且登录号为CNCM I-5571的动物双歧杆菌乳酸亚种菌株,和/或由申请人根据《布达佩斯条约》于2020年9月1日保藏于75724巴黎企业特投15博士大街25号的巴斯德研究所的国家微生物培养物保藏中心并且登录号为CNCMI-5572的动物双歧杆菌乳酸亚种菌株。

6.根据权利要求4或5所述的组合物,根据所述组合物的重量,其包含按重量计30%至50%的嗜酸乳杆菌、按重量计25%至35%的嗜热链球菌和按重量计25%至35%的动物双歧杆菌乳酸亚种。

7.根据权利要求3至6中任一项所述的组合物,其进一步包含短发酵乳杆菌(以前称为短乳杆菌)、植物乳植杆菌植物亚种(以前称为植物乳杆菌)、副干酪乳酪杆菌副干酪亚种(以前称为副干酪乳杆菌副干酪亚种)和瑞士乳杆菌。

8.根据权利要求7所述的组合物,其中短发酵乳杆菌是由申请人根据《布达佩斯条约》于2020年9月1日保藏于75724巴黎企业特投15博士大街25号的巴斯德研究所的国家微生物培养物保藏中心并且登录号为CNCM I-5566的短发酵乳杆菌菌株,植物乳植杆菌植物亚种是由申请人根据《布达佩斯条约》于2020年9月1日保藏于75724巴黎企业特投15博士大街25号的巴斯德研究所的国家微生物培养物保藏中心并且登录号为CNCM I-5569的植物乳植杆菌植物亚种的菌株,副干酪乳酪杆菌副干酪亚种是由申请人根据《布达佩斯条约》于2020年9月1日保藏于75724巴黎企业特投15博士大街25号的巴斯德研究所的国家微生物培养物保藏中心并且登录号为CNCM I-5568的副干酪乳酪杆菌副干酪亚种的菌株,并且瑞士乳杆菌是由申请人根据《布达佩斯条约》于2020年9月1日保藏于75724巴黎企业特投15博士大街25号的巴斯德研究所的国家微生物培养物保藏中心并且登录号为CNCM I-5573的瑞士乳杆菌菌株。

9.根据权利要求7或8所述的组合物,基于所述组合物的重量,其包含按重量计30%至50%的嗜酸乳杆菌、按重量计1%至10%的嗜热链球菌、按重量计1%至20%的动物双歧杆菌乳酸亚种、按重量计1%至10%的短发酵乳杆菌(以前称为短乳杆菌)、按重量计1%至10%的植物乳植杆菌植物亚种(以前称为植物乳杆菌)、按重量计1%至10%的副干酪乳酪杆菌副干酪亚种(以前称为副干酪乳杆菌副干酪亚种)和按重量计1%至10%的瑞士乳杆菌。

10.根据权利要求3至9中任一项所述的组合物,其适于如以粉末、胶囊、颗粒剂或喷雾剂的形式口服施用。

11.根据权利要求10所述的组合物,其具有高浓度的细菌,在成人中达到至少100亿并且在婴儿中达到至少1亿的程度。

12.根据权利要求10所述的组合物,其适于施用于在缺氧条件下饲养和/或维持的动物。

13.根据前述权利要求中任一项所述的益生菌或组合物,其中供使用的所述细菌是...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种嗜酸乳杆菌,其能够正向调节与细胞耗氧量减少相关的缺氧诱导因子hif-1α的细胞水平,所述嗜酸乳杆菌用于治疗缺氧诱导性病状,例如体力活动、嗜睡、慢性疲劳、缺氧、超越地球大气层的极限的运动模式、眼球的氧化应激和水肺潜水,或者用于治疗缺氧诱导性病状中的缺氧,如神经退行性疾病、与呼吸衰竭相关的肺部影响、新生儿缺氧-缺血、心肌缺血、代谢紊乱、慢性心脏病和肾病,生殖病症,如先兆子痫和子宫内膜异位症,体位性和运动性震颤加重以及脑缺氧。

2.根据权利要求1所述的嗜酸乳杆菌,其中嗜酸乳杆菌是由申请人根据《布达佩斯条约(budapest treaty)》于2020年9月1日保藏于75724巴黎企业特投15博士大街25号的巴斯德研究所的国家微生物培养物保藏中心(the collection nationalede cultures demicroorganismes,institut pasteur,25rue du docteur roux,75724paris cedex 15)并且登录号为cncm i-5567的嗜酸乳杆菌菌株。

3.一种组合物,其包含根据权利要求1或2所述的嗜酸乳杆菌以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。

4.根据权利要求3所述的组合物,其进一步包含嗜热链球菌和/或动物双歧杆菌乳酸亚种。

5.根据权利要求4所述的组合物,其中嗜热链球菌是由申请人根据《布达佩斯条约》于2020年9月1日保藏于75724巴黎企业特投15博士大街25号的巴斯德研究所的国家微生物培养物保藏中心并且登录号为cncm i-5570的嗜热链球菌菌株,并且动物双歧杆菌乳酸亚种是由申请人根据《布达佩斯条约》于2020年9月1日保藏于75724巴黎企业特投15博士大街25号的巴斯德研究所的国家微生物培养物保藏中心并且登录号为cncm i-5571的动物双歧杆菌乳酸亚种菌株,和/或由申请人根据《布达佩斯条约》于2020年9月1日保藏于75724巴黎企业特投15博士大街25号的巴斯德研究所的国家微生物培养物保藏中心并且登录号为cncmi-5572的动物双歧杆菌乳酸亚种菌株。

6.根据权利要求4或5所述的组合物,根据所述组合物的重量,其包含按重量计30%至50%的嗜酸乳杆菌、按重量计25%至35%的嗜热链球菌和按重量计25%至35%的动物双歧杆菌乳酸亚种。

7.根据权利要求3至6中任一项所述的组合物,其进一步包含短发酵乳...

【专利技术属性】
技术研发人员:C·德西蒙
申请(专利权)人:C·德西蒙
类型:发明
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