【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及高分子化学及生物医药，更具体的说是涉及一种聚合物载体及其制备方法和应用。
技术介绍
1、结直肠癌(colorectal cancer，crc)是指主要发生在结肠近端、结肠远端和直肠的恶性肿瘤。近年来，结肠癌在我国人群中发病率逐年上升，罹患率在恶性肿瘤中排第4位，死亡率排在第5位。结直肠癌由于肠道特殊的生理和功能特性，具有高转移、高复发和多诱因等特点。随着对结直肠癌的研究不断深化，发现不仅持续的肠道炎症是结直肠癌发生发展的危险诱因，肠道微生物组成的变化也可导致结直肠癌的发生与恶化。
2、目前化疗仍然是临床上治疗结直肠癌最广泛的方法之一，但是传统化疗方案缺乏选择性，在杀伤结肠癌细胞的同时也会对机体正常组织和细胞产生损伤，从而带来严重的毒副作用。而单纯使用化疗药物治疗结直肠癌效果不佳，无法解决持续的肠道炎症，容易复发和转移；并且部分化疗药物会导致肠道菌群发生显著改变，不仅达不到预期治疗效果，还会破坏肠道微环境。例如紫杉醇(ptx)的水溶性和生物利用度较差，对人体的正常组织和细胞有严重的毒副作用。此外，ptx还会降低肠道菌群中α-多样性，使β-多样性发生改变，同时导致肠道内致病菌的丰度升高，有益菌的丰度降低，进而影响对结直肠癌的治疗效果。
3、随着纳米技术的发展,纳米药物递送系统逐渐走进人们的视野，其中纳米胶束作为药物运输载体尤其受到人们的关注。纳米胶束能够包载难溶性药物，增加药物的溶解度，减少药物的不良反应，增强疗效。纳米胶束的亲水性外壳能使其逃逸网状内皮系统的诱捕，延长血液循环时间，提高药物溶解
4、但常规结直肠癌纳米制剂的靶向性较差，其负载的药物未到达靶部位便提前释放，从而无法达到足够的游离药物浓度杀死结直肠癌细胞，导致治疗效果不理想甚至无法治疗。而且部分纳米胶束载体的生物相容性差或生物可降解性差，具有生物毒性和刺激性，或难以在体内经过代谢系统排出体外。
5、因此，如何提供一种释药稳定、靶向性强、生物相容性强的纳米药物载体，进而解决传统化疗药物水溶性差、选择性差、无法改善肠道炎症和破坏肠道菌群的问题具有重要意义。
技术实现思路
1、针对上述问题，本专利技术基于在结直肠癌细胞、炎症组织中的线粒体中ros水平远大于正常细胞这一特性，构建ros响应型智能纳米给药系统，赋予其精准释药能力，大大降低药物的系统毒性，促进药物在靶部位的富集，提高其抗结直肠癌效果。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
3、一种聚合物载体，所述聚合物载体的亲水端为壳寡糖，疏水端为聚乳酸-羟基乙酸，连接臂为硫醚键，结构通式如式ⅰ所示：
4、
5、其中，n为2-20，m为2-20。
6、本专利技术的另一目的是提供上述聚合物载体的制备方法，包括以下步骤：
7、(1)将壳寡糖、硫代羟基乙酸酐和二甲基亚砜按一定比例混合，加入催化剂edc和nhs，密闭状态下，室温反应后透析得到透析液，预冻、冷冻真空干燥，得到产物cos-s；
8、(2)在氮气的保护下，将cos-s溶于二甲基亚砜中，加入过量的催化剂edc，室温下搅拌活化后再加入聚乳酸羟基乙酸共聚物和4-二甲氨基吡啶，室温反应后透析得到透析液，冷冻干燥，得到聚合物载体。
9、优选的，步骤(1)所述壳寡糖cos的分子量为≤3000da；
10、所述二甲基亚砜dmso的纯度≥99.5％；
11、所述壳寡糖、所述硫代羟基乙酸酐、所述二甲基亚砜、所述edc和所述nhs的配比关系比为1.36g：1g：10ml：0.272g：0.272g。
12、优选的，步骤(1)所述反应的时间为48h；
13、所述透析的条件为：纯化水的换水频率为8h/次，透析时间为48h，截留分子量为3500da；
14、所述预冻的条件为-20℃下预冻240min；
15、所述真空冷冻干燥的条件为冷阱温度-40℃,压强0.1mpa,时间24h。
16、优选的，步骤(2)所述聚乳酸羟基乙酸共聚物为plga 50:50，分子量为5000da；
17、所述二甲基亚砜的纯度为≥99.5％；
18、所述cos-s与所述二甲基亚砜的配比为1g：10ml；
19、所述cos-s、所述聚乳酸羟基乙酸共聚物和所述4-二甲氨基吡啶的质量配比为5：(1-4)：(0.02-1)。
20、优选的，步骤(2)所述搅拌活化的条件为室温条件下，120rpm/min，3h；
21、所述室温反应的时间为48h；
22、所述透析具体为：采用mw＝3500da的透析袋，纯化水透析2d；
23、所述真空冷冻干燥的条件为冷阱温度-40℃，压强0.1mpa，时间24h。
24、本专利技术的另一目的是提供一种载药胶束，包括权利要求1所述的聚合物载体或权利要求2-6所述制备方法得到的聚合物载体；
25、还包括：紫杉醇，
26、其中所述紫杉醇包载于所述聚合物载体中。
27、本专利技术的另一目的是提供上述载药胶束的一种制备方法，具体为：
28、所述聚合物载体溶于纯化水中作为水相；
29、所述紫杉醇与70％甲醇溶液混合经超声溶解后作为有机相；
30、将所述有机相溶液逐滴滴加到所述水相中，同时剧烈搅拌，滴加结束后，持续搅拌一段时间后，经微孔滤膜过滤即得载药胶束。
31、所述聚合物载体、所述纯化水、所述紫杉醇ptx和所述70％甲醇溶液的配比为20mg：10ml：2.6mg：3.2ml。
32、优选的，所述超声溶解的条件为25℃，400w功率，超声20min；
33、所述剧烈搅拌的条件为240rpm/min；
34、所述持续搅拌的条件为120rpm/min，35℃条件下，持续5h；
35、所述微孔滤膜孔径为0.45μm。
36、本专利技术的另一目的是提供上述载药胶胶束在制备治疗结直肠癌药物中的应用。
37、经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本专利技术提供了一种聚合物载体cos-s-plga及其制备方法和应用。具有以下有益效果：
38、1)本专利技术制备的聚合物载体，具有良好的生物相容性和可降解性，且原料廉价易得，制备工艺简单，制备条件温和，是一种优良抗癌药物靶向纳米载体。
39、2)本专利技术通过化学反应将化疗药物紫杉醇包载于聚合物载体中，获得载药胶束，极大地降低了紫杉醇的脱靶率，减少其在正常组织的释放，减轻其毒副作用。
40、3)本专利技术制备的载药纳米胶束粒径较小，形态圆整且呈现均匀的球形，载药量为(8.56±0.12)％，包封率为(84.2±0.57)％，且稳定性好，克服了难溶性药物水溶性差的缺陷，大大改善了紫杉醇的溶解度和体内稳定性，减轻紫杉醇的毒副作用。
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【技术保护点】
1.一种聚合物载体，其特征在于，所述聚合物载体的亲水端为壳寡糖，疏水端为聚乳酸-羟基乙酸，连接臂为硫醚键，结构通式如式Ⅰ所示：
2.根据权利要求1所述的聚合物载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述聚合物载体的制备方法，其特征在于，
4.根据权利要求2所述的聚合物载体的制备方法，其特征在于，
5.根据权利要求2所述的聚合物载体的制备方法，其特征在于，
6.根据权利要求2所述的聚合物载体COS-S-PLGA的制备方法，其特征在于，
7.一种载药胶束，其特征在于，包括权利要求1所述的聚合物载体或权利要求2-6所述制备方法得到的聚合物载体；
8.根据权利要求7所述载药胶束的一种制备方法，其特征在于，具体为：
9.根据权利要求8所述的载药胶束的一种制备方法，其特征在于，
10.如权利要求7所述的载药胶束在制备治疗结直肠癌药物中的应用。
【技术特征摘要】
1.一种聚合物载体，其特征在于，所述聚合物载体的亲水端为壳寡糖，疏水端为聚乳酸-羟基乙酸，连接臂为硫醚键，结构通式如式ⅰ所示：
2.根据权利要求1所述的聚合物载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述聚合物载体的制备方法，其特征在于，
4.根据权利要求2所述的聚合物载体的制备方法，其特征在于，
5.根据权利要求2所述的聚合物载体的制备方法，其特征在于，
<...【专利技术属性】
技术研发人员：孙维彤，马世泽，刘方舒，伦佳明，李桂森，平洋，胡艳秋，
申请(专利权)人：佳木斯大学，
类型：发明
国别省市：
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