【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种psd-95抑制剂及其用途。
技术介绍
1、n-甲基-d-天冬氨酸受体(n-methyl-d-aspartate receptor，nmdar)在中枢神经系统中发挥着重要的作用，参与学习与记忆的形成，参与中枢神经系统的发育的突触的生成、可塑性的形成与谷氨酸介导的神经系统毒性。nmda受体是兴奋性毒性(即谷氨酸介导的神经毒性)的主要介体，其与神经退行性疾病和急性脑损伤有关。可作为某些神经系统疾病的治疗靶点，如脑梗塞、神经病理性疼痛、癫痫及精神分裂症等。
2、突触后致密物(postsynaptic density，psd)是兴奋性突触后膜超级信号分子复合体，是突触发挥传递功能的重要物质。根据psd分子量的重量大小，可以将其分为4类：psd-95、psd-93、突触相关蛋白97(sap-97)与sap102。
3、psd-95是含量最丰富、最重要的脚手架蛋白，主要存在于成熟的兴奋性谷氨酸能突触内，其相对分子质量(mr)为95000，为突触后膜上的受体活动和稳定性所必需，在突触可塑性中起重要作用，是介导与整合突触信息最重要的突触蛋白同时也是鸟苷酸相关激酶家族成员之一。psd-95包括三个pdz结构域、一个sh3结构域和一个鸟苷酸激酶样(gk)结构域，由连接区连接。psd-95几乎完全位于神经元的突触后密度区，并参与锚定突触蛋白。它的直接和间接结合伴侣包括神经连接蛋白、nnos、nmda受体、ampa受体和钾通道。
4、根据mrna对基因的剪接的不同，目前已知有1
5、脑卒中的特征是局部缺血区域、脑出血区域和/或创伤区域的神经元细胞死亡。而由于脑缺血引起的神经元死亡或损伤是一个损伤级联反应过程，脑缺血后组织血液灌注下降，兴奋性神经递质增加，激活nmda和ampa受体，引起离子通道开放，钙离子内流，激活大量的酶引发信号级联反应，造成多途径的神经细胞损伤。当发生脑缺血的情况时，nmda(n-甲基-d-天冬氨酸受体)受体过度激活，通过阻断nmda/psd-95/nnos途径可以阻止no病理性释放。同时，据研究显示，阻断nmda/psd-95的偶联可能产生不可预测的生理反应，尽管nmda受体的拮抗剂通过阻止谷氨酸介导的离子通量而有效降低兴奋性毒性，但它们也阻止了一些在生理学上重要的过程。其下游的psd-95通过与多种蛋白的相互作用，引发一系列缺血性损伤，是脑缺血损伤的关键性位点，同时也是药物治疗的潜在靶点，而阻断nnos与psd95之间的偶联对于阻止no病理性释放更有针对性，因此是预防和治疗缺血性脑卒中等受神经元损伤影响的疾病更理想的靶点。因此psd-95抑制剂的研发对于包括脑卒中在内的多种兴奋性神经毒性引起的神经系统损伤具有很大的药用意义。
6、此外，研究显示兴奋性神经递质nmda在焦虑，癫痫和多种神经退行性疾病如阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(als)、帕金森氏病或亨廷顿氏病等中都发挥重要作用。例如，研究显示中枢的谷氨酸能系统过度兴奋可引发焦虑，而nmda受体(nmdar)负责谷氨酸兴奋性神经毒性的主要部分。癫痫的发作包含起动、发作性放电的维持与扩展以及发作性放电的抑制3个不同而连续的病理生理过程，在该过程中兴奋性神经递质如谷氨酸、天门冬氨酸起重要作用。在阿尔兹海默症中，psd-95通过glur6-psd-95-mlk3通路参与导致其的神经毒性机制。此外，在亨廷顿氏病中，psd-95是nmda受体和huntingtin突变体神经毒性的介体。因此psd-95抑制剂的研发对于上述疾病的治疗、改善和预防也具有重要意义。
7、nerinetide(na-1，tat-nr2b9c，序列：ygrkkrrqrrrklssiesdv)是一种psd-95抑制剂，从而破坏psd-95与nmda受体和神经元型一氧化氮合酶(nnos)的结合，以及降低由脑缺血诱发的兴奋毒性。在临床前缺血性脑卒中模型中可减少脑缺血再灌注的梗死面积，并改善其功能预后。nerinetide无严重的副作用，在疑似中风或其他缺血性或出血性状况但还尚未根据本领域已认可的标准作出确认不存在出血的诊断时可以施用nerinetide。但nerinetide在体内半衰期短，患者每天需要大剂量用药，患者顺应性差，临床费用高，且此化合物因与psd-95中pdz1-2的低亲和力可能使其成为无效的非选择性化合物。为满足临床需求，仍然需要开发更多的psd-95抑制剂。
8、多肽是组成机体内各种细胞功能的生物活性物质，具有相对分子质量小、特异性高、易吸收、易合成及改造、可以提高机体免疫力、安全性高等特点，在肿瘤的临床治疗上具有较高的应用价值。噬菌体展示技术(phage display)是利用丝状噬菌体展示蛋白和多肽，从大量变异体中提取所需性质的多肽或蛋白。
9、利用噬菌体展示技术这种基于定向进化的高通量筛选技术，大大拓展了定向进化技术在多肽改造筛选方面的应用。
技术实现思路
1、为了解决现有技术中的不足，本专利技术公开一种psd-95抑制剂及其用途，所述psd-95抑制剂能够非典型地结合psd-95的pdz1和/或pdz2结构域，从而抑制其与nnos的蛋白质-蛋白质相互作用。
2、一方面，本专利技术提供一种多肽种多肽或其药学上可接受的盐，所述多肽氨基酸序列包含seq id no:1～seq id no:15氨基酸序列之一或与seq id no:1～seq id no:15具有至少80％序列同一性的氨基酸序列或经修饰的seq id no:1～seq id no:15所示的氨基酸序列的衍生物。
3、在一些实施方式中，所述多肽氨基酸序列包含seq id no:1～seq id no:15氨基酸序列之一或与seq id no:1～seq id no:15具有至少90％序列同一性的氨基酸序列或经修饰的seq id no:1～seq id no:15所示的氨基酸序列的衍生物。
4、在一些实施方式中，所述多肽氨基酸序列包含seq id no:1～seq id no:15氨基酸序列之一或与seq id no:1～seq id no:15具有至少95％序列同一性的氨基酸序列或经修饰的seq id no:1～seq id no:15所示的氨基酸序列的衍生物。
5、在一些本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述多肽氨基酸序列包含SEQ IDNO:7或经修饰的SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列的衍生物。
2.根据权利要求1所述的多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述多肽氨基酸序列包含与SEQ ID NO:7具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。
3.根据权利要求1所述的多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述经修饰的氨基酸序列的衍生物选自以下的一种或更多种修饰：N端和/或C端修饰；以一个或多个天然和/或非天然氨基酸残基取代一个或多个氨基酸残基。
4.根据权利要求3所述的多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述修饰包括氨基化、羟基化、羧基化、羰基化、酰胺化、烷基化、磷酸化、糖基化、环化、生物素化、乙酰化、酯化、荧光基团修饰、聚乙二醇PEG修饰、固定化修饰。
5.根据权利要求1所述的多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述多肽通过噬菌体展示技术筛选获得。
6.一种多核苷酸，其编码权利要求1～5中任一项所述的多肽。
7.药物组合物，其包含权利要求1～5中任一项
8.权利要求1～5中任一项所述的多肽或其药学可接受的盐或权利要求6所述的多核苷酸或权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗、改善或预防个体中的PSD-95功能异常引起的疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述PSD-95功能异常引起的疾病可选自脑卒中、中风、神经退行性疾病、焦虑或癫痫、神经病理性疼痛。
10.根据权利要求8所述的用途，其中所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、帕金森氏病或亨廷顿氏病。
...【技术特征摘要】
1.一种多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述多肽氨基酸序列包含seq idno:7或经修饰的seq id no:7所示的氨基酸序列的衍生物。
2.根据权利要求1所述的多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述多肽氨基酸序列包含与seq id no:7具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。
3.根据权利要求1所述的多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述经修饰的氨基酸序列的衍生物选自以下的一种或更多种修饰：n端和/或c端修饰；以一个或多个天然和/或非天然氨基酸残基取代一个或多个氨基酸残基。
4.根据权利要求3所述的多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述修饰包括氨基化、羟基化、羧基化、羰基化、酰胺化、烷基化、磷酸化、糖基化、环化、生物素化、乙酰化、酯化、荧光基团修饰、聚乙二醇peg修饰、固定化修饰。
5.根据权利要求1所...
【专利技术属性】
技术研发人员：王宏，苗林，王登，李义龙，龙菁，刘惠清，王新波，李向群，
申请(专利权)人：湖南中晟全肽生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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