【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及稠合异噁唑基化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体，它们可用作kat6a抑制剂并用于治疗依赖于kat6a或由其介导的疾病或病症。本专利技术还涉及制备所述异噁唑基化合物和包含所述化合物的药物组合物的方法。
技术介绍
1、组蛋白乙酰转移酶(hat)的myst家族以其四个创始成员moz、ybf2(sas3)、sas2和tip60命名。锌指和克罗莫结构域的存在是这些hat的特征。myst使组蛋白h2a、h3和h4上的赖氨酸残基乙酰化。几种myst家族蛋白含有锌指以及在gnat中发现的促进乙酰辅酶a结合的高度保守的基序a。myst hat参与许多关键的核过程，并在基因特异性转录调控、dna损伤反应、修复和复制中发挥关键作用。这些hat或其相关复合物的异常活性可能容易导致严重的细胞功能障碍，导致细胞死亡或不受控制的生长和恶性肿瘤。事实上，myst家族hat与多种形式的人类癌症有关。(avvakumov,n等人,"the myst family of histoneacetyltransferases and their intimate links to cancer."oncogene 26.37(2007):5395-5407。)
2、moz(单核细胞白血病锌指蛋白)被认为是人类的癌基因。moz在造血祖细胞和干细胞的增殖和分化过程中起着作为转录辅激活因子和表观遗传调控因子的关键作用。对这些过程的失调的深入了解表明，moz融合蛋白与白血病干细胞的形成有关，并干扰关键蛋白诸如转录因子的活性，这使moz成
3、细胞衰老在限制肿瘤生长方面起着关键作用。kat6a抑制小鼠胚胎成纤维细胞(mef)的细胞衰老，而不影响细胞凋亡或dna损伤。moz直接结合至抑制衰老的基因，包括cdc6、e2f2、ezh2和melk，并且在其不存在的情况下，这些基因座的tss处的h3k9ac和h3k27ac减少。(sheikh,b.n.等人,"moz(myst3,kat6a)inhibits senescence via theink4a-arf pathway."oncogene 34.47(2015):5807-5820)
4、组蛋白乙酰转移酶kat6a通过trim24结合上调pi3k/akt信号传导对神经胶质瘤的细胞增殖和肿瘤生长至关重要。kat6a促进h3k23乙酰化和与trim24缔合，导致pik3ca表达增加和pi3k/akt信号传导激活，从而增强神经胶质瘤的肿瘤发生。kat6a在神经胶质瘤中起癌基因的作用。(lv,d.等人,"histone acetyltransferase kat6a upregulates pi3k/aktsignalling through trim24 binding."cancer research 77.22(2017):6190-6201)。
5、许多专利出版物公开了几种能够靶向kat靶蛋白的小分子化合物及其衍生物。考虑到kat在诸如癌症的疾病中的既定作用，并且还因为目前没有fda批准的针对特定kat6a或kat6b靶蛋白的靶向治疗剂，所以需要开发用于治疗kat6a或kat6b激活的增殖性病症和自身免疫性疾病的化合物、组合物和方法。
技术实现思路
1、本文提供了由式(i)的化合物表示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体，以及包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体的药物组合物，其可用作kat6a抑制剂并用于治疗依赖于kat6a或由其介导的疾病或病症。本专利技术还提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体的制剂。
2、在一个方面，本专利技术提供了一种式(i)的化合物：
3、
4、或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体；其中，
5、r1表示氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或芳基；其中所述烷基是未取代的或被一个或多个选自羟基、卤素、氨基和酰氨基的取代基取代；并且所述芳基是未取代的或被一个或多个选自烷基、烷氧基、羟基、氰基、卤素和氨基的取代基取代；
6、r2在每次出现时表示氢、卤素、烷基或烷氧基；其中所述烷基和烷氧基是未取代的或被一个或多个选自羟基、卤素、氨基和酰氨基的取代基取代；
7、x表示6元稠合杂芳基环或6元稠合杂环烷基环；
8、r3在每次出现时表示氢、烷基、烷氧基或杂芳烷基；其中所述烷基和烷氧基是未取代的或被一个或多个选自羟基、氨基、卤素和酰氨基的取代基取代；或者
9、附接到同一碳原子的任何两个r3基团结合在一起形成氧代基；
10、r4表示氢或烷基；其中所述烷基是未取代的或被一个或多个羟基或卤素基团取代；
11、q表示氢、-nrarb、烷基、芳基、4元至6元杂环烷基、3元至8元环烯基或5元至6元杂芳基；其中所述芳基、杂环烷基、环烯基和杂芳基是未取代的或被一个或多个选自烷基、烷氧基、氨基、酰氨基、卤素、卤代烷基、羟烷基和氧代基的取代基取代；并且所述烷基是未取代的或被5元至6元杂芳基取代；
12、ra和rb独立地选自氢、烷基、5元至6元环烷基、芳基和芳基-烷基；其中所述环烷基、芳基和芳基-烷基是未取代的或被一个或多个选自烷基、烷氧基、氨基、卤素、卤代烷基和羟烷基的取代基取代；
13、m表示1、2或3；并且
14、n表示1、2或3。
15、在另一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体以及至少一种药学上可接受的赋形剂(诸如药学上可接受的载体或稀释剂)。
16、在另一方面，本专利技术提供了一种用作药物的药物组合物，其包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体。
17、在另一方面，本专利技术提供了一种用于治疗依赖于kat6a或由其介导的疾病或病症的药物组合物，其包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体。
18、在另一方面，本专利技术提供了一种用于治疗由kat6a蛋白的改变(包括其突变和过表达)介导的疾病或病症的药物组合物，其包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体。
19、在另一方面，本专利技术提供了用于治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者(例如人)施用治疗有效量的由式(i)的化合物表示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体。可通过抑制kat6a来治疗疾病或病症，例如癌症。
20、在另一方面，本专利技术提供了由式(i)的化合物表示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中X表示含有1、2或3个N原子的6元稠合杂芳基环。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中X表示其中表示与式(I)的异噁唑基环的稠合点。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Q表示氢、-NRaRb、苯基、4元至6元杂环烷基、3元至8元环烯基、5元至6元杂芳基或被5元至6元杂芳基取代的烷基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中Q表示
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3表示氢、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；或者附接到同一碳原子的任何两个R3基团结合在一起形成氧代基。
7.如权利要求1所述的化合物，其由式(IA)的化合物表示：
8.如权利要求7所述的化合物，其中
9.如权利要求1所述的化合物，其由式(IB)的化合物表示：
10.如权利要求9所述的化合物，其中，
11.如权利要求1所述的化合物，其由式(IC)的化合物表示：
12.如权利要求11所述的
13.如权利要求11所述的化合物，其中，
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其选自
15.一种药物组合物，其包含如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的载体或赋形剂。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其用作药物。
17.如权利要求15所述的药物组合物，其在治疗由KAT6A的抑制介导的疾病或病症中使用。
18.如权利要求17所述使用的药物组合物，其中所述疾病或病症是癌症。
19.如权利要求18所述使用的药物组合物，其中所述癌症选自脑胶质瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、多形性细胞瘤、斑纳扬-佐纳纳综合征、考登病、莱尔米特-杜克洛病、乳腺癌、结肠癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、骨癌、结肠直肠癌、生殖细胞癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、导管腺癌、腺鳞癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、前列腺癌、肉瘤和甲状腺癌、淋巴母细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性淋巴母细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性淋巴母细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、外阴癌、子宫/宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)、神经内分泌癌、睾丸癌和病毒相关癌症。
20.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体，其用作药物。
21.一种在受试者中调节KAT6A的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体。
22.一种治疗受试者的疾病或病症的方法，其包括向所述有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述癌症选自脑胶质瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、多形性细胞瘤、斑纳扬-佐纳纳综合征、考登病、莱尔米特-杜克洛病、乳腺癌、结肠癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、骨癌、结肠直肠癌、生殖细胞癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、导管腺癌、腺鳞癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、前列腺癌、肉瘤和甲状腺癌、淋巴母细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性淋巴母细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性淋巴母细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、外阴癌、子宫/宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中x表示含有1、2或3个n原子的6元稠合杂芳基环。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中x表示其中表示与式(i)的异噁唑基环的稠合点。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中q表示氢、-nrarb、苯基、4元至6元杂环烷基、3元至8元环烯基、5元至6元杂芳基或被5元至6元杂芳基取代的烷基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中q表示
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中r3表示氢、(c1-c4)烷基或(c1-c4)烷氧基；或者附接到同一碳原子的任何两个r3基团结合在一起形成氧代基。
7.如权利要求1所述的化合物，其由式(ia)的化合物表示：
8.如权利要求7所述的化合物，其中
9.如权利要求1所述的化合物，其由式(ib)的化合物表示：
10.如权利要求9所述的化合物，其中，
11.如权利要求1所述的化合物，其由式(ic)的化合物表示：
12.如权利要求11所述的化合物，其中q表示其中每个基团是未取代的或被一次或两次出现的-cl、-f、-och3或-och2ch3取代。
13.如权利要求11所述的化合物，其中，
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其选自
15.一种药物组合物，其包含如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的载体或赋形剂。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其用作药物。
17.如权利要求15所述的药物组合物，其在治疗由kat6a的抑制介导的疾病或病症中使用。
18.如权利要求17所述使用的药物组合物，其中所述疾病或病症是癌症。
19.如权利要求18所述使用的药物组合物，其中所述癌症选自脑胶质瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、多形性细胞瘤、斑纳扬-佐纳纳综合征、考登病、莱尔米特-杜克洛病、乳腺癌、结肠癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、骨癌、结肠直肠癌、生殖细胞癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、导管腺癌、腺鳞癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、前列腺癌、肉瘤和甲状腺癌、淋巴母细胞t细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性淋巴母细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性淋巴母细胞t细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴母细胞t细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、外阴癌、子宫/宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、gist(胃肠道间质瘤)、神经内分泌癌、睾丸癌和病毒相关癌症。
20.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体，其用作药物。
21.一种在受试者中调节kat6a的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体。
22.一种治疗受试者的疾病或病症的方法，其包括向所述有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
24.如权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：钱德瑞古达·文卡特沙帕，C·阿比奈尼，S·萨玛伊达尔，K·贝拉，
申请(专利权)人：奥瑞基尼肿瘤有限公司，
类型：发明
国别省市：
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