【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，涉及一种药物靶向传递体系的制备，具体涉及一种ph敏感的中空介孔二氧化硅纳米微球靶向递药体系的制备方法。
技术介绍
1、恶性肿瘤是当今世界严重威胁人类生命健康的常见疾病之一。目前主要的治疗方法包括手术、化疗和放疗，化学药物治疗是目前肿瘤的常用治疗方法。由于大多数抗肿瘤药物缺少对肿瘤细胞的特异性识别能力，在化疗杀死肿瘤细胞的同时也会杀伤正常细胞，毒副作用较大。化疗药物通过注射途径进入全身血液循环后要经过同蛋白结合、代谢、排泄等步骤，药物到达肿瘤部位的药物较少。要提高肿瘤区域内化疗药物浓度就必须提高达到肿瘤细胞药物的浓度，肿瘤靶向给药体系可以解决这一问题。利用制剂新技术，研究一种新型抗肿瘤药物的纳米递药体系，可以提高对肿瘤细胞的靶向性，增加肿瘤区域的药物浓度，同时减小对正常细胞的毒副作用。
2、喜树碱(cpt)是提取自喜树植物中的一类隆咻类五元生物碱，喜树碱及其衍生物在组织培养的肿瘤细胞中具有强大的细胞毒活性，对消化系统中的恶性肿瘤有良好的抑制作用。在动物模型中具有中等的抗癌作用，被称为世界上“第三大抗癌药物”，喜树碱及其衍生物具有广谱性抗癌作用，目前被fda批准为抗癌药物的拓扑异构酶i(top1)抑制剂伊立替康(cpt-11)就是喜树碱水溶性衍生物中的一种，由cpt-11上的增溶基团(双呱晓部分)的酷酶介导的水解可以产生活性成分sn38(7乙基-10-喜树碱)，sn38较之伊立替康有更强的细胞毒性，因此有更突出的抗癌活性。
3、中空介孔二氧化硅纳米颗粒(hsn)是一种具有多孔结构、由二氧化
4、聚多巴胺(pda)是一种具有强大粘附性的仿生聚合物，它几乎可以在所有材料的表面进行修饰，例如贵金属，金属氧化物，半导体，陶瓷和合成聚合物等。因其良好的生物相容性和体内可生物降解性，已被广泛用作各种生物医学应用的聚合物涂层，包括药物输送，生物矿化，生物传感器和组织工程。聚多巴胺涂层的合成温和、可控且简单，在室温下将材料浸入多巴胺(da)的碱性溶液(ph＝8.5)中即可合成。更重要的是，聚多巴胺涂层在近红外光刺激下显示出良好的光热效应和光稳定性，能够作为一种优良的光热转换材料。此外，已经证明聚多巴胺具有ph响应性，在药物的响应性释放中具有巨大的潜力。
5、透明质酸(ha)是一种天然带负电荷的线性多糖。这种普遍存在且高度水合的聚阴离子具有一系列优异的性质，如生物相容，可生物降解，无毒，无免疫原性和非炎性特征，已被用于眼科手术、关节炎治疗和组织增生等各种医疗应用。此外，透明质酸是cd44受体的特异性结合配体，由于cd44在许多肿瘤细胞膜中过表达，因此它能够有效地进行肿瘤靶向药物递送。
6、综上所述，本研究成功制备了一种新型自包覆纳米系统，其大小均一，适宜，可主动靶向性累积在肿瘤部位，通过定位近红外激光的照射，可将光能转换为热能，实现肿瘤热消融。其组成体系简单，因此制备容易且潜在毒性小；其载药性能好，因此是一种优良的药物递送系统；其靶向性及ph敏感性可减少化疗药物的用量，因此可降低毒副作用。至今未见将透明质酸和聚多巴胺用于中空介孔二氧化硅纳米粒递药体系的报道,同时作为肿瘤递药体系，还需具有ph响应性与优异的生物相容性。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种ph敏感的中空介孔二氧化硅纳米粒靶向递药体系的制备方法，由此制备的递药体系在水中分散性较好，生物相容性好，药物负载能力高；该递药体系抗肿瘤效果好，具有明显的肿瘤细胞靶向能力和ph响应性释放的能力。
2、本专利技术的目的是这样实现的：
3、一种ph敏感的中空介孔二氧化硅靶向递药体系的制备方法，包括如下步骤：
4、(1)将无水乙醇：氨水：水：甲醛溶液：间苯二酚按质量比为
5、94.7～110.5:4～6:20～40:0.21～0.84:0.15～0.6混合后，30℃～40℃搅拌12h，随后以十六烷基三甲基溴化铵：硅酸四乙酯的质量比为0.2～0.5:0.8～1.2加入，反应于30℃～40℃恒温水浴搅拌2h～6h，反应产物离心，依次用水和乙醇反复洗涤三次，离心后，放入真空干燥箱中45℃真空烘干，将干燥后的纳米颗粒在550℃下锻烧6h，用乙醇和水各洗涤三次，并在45℃下真空烘干后得到中空介孔二氧化硅纳米微球；
6、(2)将中空介孔二氧化硅加入抗癌药物溶液中，超声分散后加入ph值为7.0-7.5的磷酸盐缓冲液形成混合液；混合液经超声处理后离心分离，再将得到的固体洗涤后干燥，得到载药的中空介孔二氧化硅纳米微球；
7、(3)将盐酸多巴胺溶解在tris缓冲液中，将中空介孔二氧化硅载药微球加入盐酸多巴胺-tris溶液中，超声分散后，30℃，避光条件下搅拌24h，然后将混合物离心分离,得到的固体经洗涤、冷冻干燥得到聚多巴胺修饰的中空介孔二氧化硅纳米微球；
8、(4)将载药的中空介孔二氧化硅加入透明质酸溶液中形成混合物；混合物超声分散后，于搅拌条件下过夜；然后将混合物离心分离，得到的固体经洗涤、冷冻干燥得到透明质酸包覆聚多巴胺修饰的中空介孔二氧化硅纳米微球，即ph敏感的纳米微球靶向递药体系。
9、上述技术方案中，步骤(2)中，抗癌药物为喜树碱、羟基喜树碱和伊立替康中的一种；抗癌药物与氧化碳纳米管的质量比为1:(1-4)；抗癌药物溶液中，溶剂为甲醇。
10、上述技术方案中，步骤(2)中，超声处理混合溶液的条件是超声功率为300w；处理时间为5min-10min。
11、上述技术方案中，步骤(3)中，tris缓冲液浓度为10mm，ph值为8.2-8.6。
12、上述技术方案中，步骤(4)中，中空介孔二氧化硅载药微球，聚多巴胺和透明质酸的质量比1:(1-3):(1-2)。
13、上述技术方案中，所述ph敏感的中空介孔二氧化硅靶向递药体系的直径为100-300nm。
14、本专利技术首先制得中空介孔二氧化硅纳米微球，然后通过物理吸附作用成功将抗肿瘤药物负载到hsn上，随后将聚多巴胺和透明质酸修饰在中空介孔二氧化硅纳米微球的表面，使中空介孔二氧化硅纳米微球的分散性和生物相容性增加，并具有较好的靶向作用，该制备方法操作简单可行可靠。所得到的中空介孔二氧化硅纳米微球载体载药量高，药物具有明显的ph响应性释放；具有明显的肿瘤细胞靶向能力，体内外抗肿瘤效果好，为新型中空介孔二氧化硅纳米微球靶向递药体系的研究提供理论依据。
15、由于上述技术方案运用，本专利技术与现有技术相比具有下列优点：
16、本专利技术将透明质酸包覆在聚多巴胺修饰的在负载抗肿瘤药物的中空介孔二氧化硅纳米微球的表面，首次公开了透明质酸/聚多巴胺/中空介孔二氧化硅递药体系，其在水中分散性较好，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种兼具pH响应和肿瘤细胞靶向性的中空介孔二氧化硅纳米载药材料，其特征在于制备方法为：
2.如权利要求1所述的兼具pH响应性及他透明质酸靶向性并负载抗癌药物的透明质酸-聚多巴胺-中空介孔二氧化硅纳米材料在制备抗肿瘤药物中的应用。
3.根据权利要求1所述pH敏感的中空介孔二氧化硅靶向递药体系的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，抗癌药物为喜树碱、羟基喜树碱和伊立替康中的一种；抗癌药物溶液中，溶剂为甲醇。
4.根据权利要求1所述pH敏感的中空介孔二氧化硅靶向递药体系的制备方法，其特征在于步骤(2)中，抗癌药物与中空介孔二氧化硅纳米微球的质量比为1:(1-4)。
5.根据权利要求1所述pH敏感的中空介孔二氧化硅靶向递药体系的制备方法，其特征在于步骤(3)中，Tris缓冲液浓度为10mM，pH值为8.2-8.6。
6.根据权利要求1所述pH敏感的中空介孔二氧化硅纳米微球靶向递药体系的制备方法，其特征在于所述pH敏感的中空介孔二氧化硅纳米微球靶向递药体系的直径为100-300nm。
7.根据权利要求1-6所述任意一
...【技术特征摘要】
1.一种兼具ph响应和肿瘤细胞靶向性的中空介孔二氧化硅纳米载药材料，其特征在于制备方法为：
2.如权利要求1所述的兼具ph响应性及他透明质酸靶向性并负载抗癌药物的透明质酸-聚多巴胺-中空介孔二氧化硅纳米材料在制备抗肿瘤药物中的应用。
3.根据权利要求1所述ph敏感的中空介孔二氧化硅靶向递药体系的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，抗癌药物为喜树碱、羟基喜树碱和伊立替康中的一种；抗癌药物溶液中，溶剂为甲醇。
4.根据权利要求1所述ph敏感的中空介孔二氧化硅靶向递药体系的制备方法，其特征在于步骤(2)中，抗癌药物与中空...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘志国，范佳伸，宋含，刘胜凯，刘仲凯，
申请(专利权)人：东北林业大学，
类型：发明
国别省市：
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