【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种帕博西尼固体分散体、其制备方法及应用。
技术介绍
1、帕博西尼(palbociclib)化学名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮(6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-{[5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl]amino}pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one)，分子式：c24h29n7o2，分子量：447.54。
2、帕博西尼适用于激素受体(hr)阳性、人表皮生长因子受体2(her2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗，其微溶于二甲基亚砜和二甲基甲酰胺，几乎不溶于甲醇和水。
3、帕博西尼在水溶液中的溶解度呈现明显的ph依赖性，帕博西尼易溶于ph低于4.0的介质中，当ph值高于ph4.0时，帕博西尼溶解度显著降低，帕博西尼的水中溶解度为(0.0174mg/ml-来源alogps)。人体消化道ph在由胃内到肠道的阶段逐渐升高，导致药物服用后api在胃内溶解，胃排空后进入肠道内，因肠道环境ph较高，溶解的药物产生沉淀析出，故而降低了其生物利用度。因此，提高该药物在高ph环境下的溶出度，提高其生物利用度是目前继续解决的技术问题。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有帕博西尼制剂溶出度不高、生物利用度不理想
2、本专利技术提供了一种帕博西尼固体分散体，其包括帕博西尼原料药、高分子材料和小分子有机酸；所述的高分子材料包括聚乙烯醇聚乙二醇共聚物ir(以下简称kollicoatir)和聚乙烯醇聚乙二醇共聚物与聚乙烯醇混合物protect(以下简称kollicoatprotect)；所述的小分子有机酸包括枸橼酸、苹果酸、琥珀酸和酒石酸。
3、本专利技术中，所述的帕博西尼原料药包括帕博西尼游离碱及其药用盐。
4、本专利技术中，所述的苹果酸包括l-苹果酸和d-苹果酸；所述的酒石酸包括l-酒石酸和d-酒石酸。
5、本专利技术中，所述的小分子有机酸可以采用其水溶液的形式使用，当所述的小分子有机酸采用水溶液的形式使用时，小分子有机酸水溶液的浓度优选1％～5％，例如2％，所述的百分比是指小分子有机酸的质量占小分子有机酸水溶液总质量的百分比。
6、本专利技术中，所述的帕博西尼与所述的kollicoat protect的质量比值可以为0.1～10.0，也可以为0.5～2.0，例如0.5、1.0或2.0。
7、本专利技术中，所述的帕博西尼与所述的kollicoat ir的质量比值可以为0.1～10.0，也可以为0.5～2.0，例如0.5、1.0或2.0。
8、本专利技术中，所述的小分子酸与所述的帕博西尼的质量比值可以为0.1～10.0，也可以为0.5～2.0，例如1.6或2.0。
9、本专利技术中，所述的帕博西尼固体分散体，优选如下任一处方：
10、处方一：帕博西尼、kollicoat protect和枸橼酸；所述的枸橼酸：所述的kollicoat protect：所述的帕博西尼的质量比值可以为1.6:1.0:1.0、2.0:2.0:1.0、2.0:1.0:1.0或4.0:1.0:2.0。
11、处方二：帕博西尼、kollicoat ir和枸橼酸；所述的枸橼酸：所述的kollicoat ir：所述的帕博西尼的质量比值可以为2.0:2.0:1.0、4.0:1.0:2.0或2.0:1.0:1.0。
12、处方三：帕博西尼、kollicoat protect和l-苹果酸；所述的l-苹果酸：所述的kollicoat protect：所述的帕博西尼的质量比值可以为2.0:1.0:1.0。
13、处方四：帕博西尼、kollicoat ir和l-苹果酸；所述的帕博西尼：kollicoat ir的质量比值可以为2.0:1.0:1.0。
14、本专利技术还提供了所述的帕博西尼固体分散体的制备方法，其包括以下步骤：将小分子有机酸的水溶液与高分子载体混合溶清之后，再与帕博西尼原料药混合溶清、之后除去溶剂，干燥，得到所述的帕博西尼固体分散体即可。
15、所述的“小分子有机酸的水溶液”的质量浓度优选1％～5％，例如2％，所述的百分比是指小分子有机酸的质量占小分子有机酸水溶液总质量的百分比。
16、所述的“小分子有机酸的水溶液”的温度可以为30℃～50℃，例如45℃。
17、所述的除去溶剂优选采用减压除去溶剂或者鼓风干燥，所述的减压出去溶剂优选在旋转蒸发仪中进行。所述的鼓风干燥的温度可以为30℃～50℃，例如80℃、70℃或60℃；所述的鼓风干燥的时间可以为，例如14小时或15小时。
18、所述的干燥优选恒温鼓风干燥或者冷冻干燥；所述的冷冻干燥的温度优选-80℃～0℃，进一步优选-45℃～-35℃，例如-45℃～-40℃。所述的冷冻干燥的时间优选10小时～100小时，进一步优选30小时～50小时，例如39小时或36小时。所述的冷冻干燥的压强可以为1pa～100pa，例如15pa～25pa。
19、所述的冷冻干燥之前优选经过预冷冻，所述的预冷冻的温度优选-30℃～0℃，进一步优选-25℃～-5℃，例如-20℃。所述的预冷冻的时间优选1小时～10小时，进一步优选2小时～6小时，例如3小时。
20、所述的干燥优选冷冻干燥或者鼓风干燥。所述的鼓风干燥优选恒温鼓风干燥。所述的恒温鼓风干燥的温度优选20℃～100℃，进一步优选40℃～90℃，例如60℃、70℃或80℃。所述的恒温鼓风干燥的时间优选1小时～30小时，进一步优选2小时～20小时，例如14小时或15小时。
21、所述的冷冻干燥的温度优选-80℃～0℃，进一步优选-70℃～-5℃，例如-40℃～-45℃。所述的冷冻干燥的时间优选1小时～50小时，进一步优选20小时～40小时，例如36小时。所述的冷冻干燥的压强优选1pa～100pa，例如15pa～25pa。
22、本专利技术还提供了所述的帕博西尼固体分散体的制备方法，其优选包括以下步骤：30℃～50℃下，将小分子有机酸水溶液，与高分子材料混合，待载体溶清后，再与帕博西尼原料药混合，搅拌至溶清，然后除去大部分溶剂至溶液呈浸膏装，冷冻干燥或于恒温鼓风干燥，即得帕博西尼固体分散体。
23、本专利技术还提供了所述的帕博西尼固体分散体在制备帕博西尼药物制剂中的用途。所述的药物制剂可以为片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、颗粒剂或栓剂。
24、本专利技术还提供了所述的帕博西尼固体分散体在制备治疗和/或预防哺乳动物由异常细胞增殖本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种帕博西尼固体分散体，其特征在于其包括：帕博西尼原料药、高分子材料和小分子有机酸；所述的高分子材料包括聚乙烯醇聚乙二醇共聚物IR和聚乙烯醇聚乙二醇共聚物与聚乙烯醇混合物Protect；所述的小分子有机酸包括枸橼酸、苹果酸、琥珀酸和酒石酸。
2.如权利要求1所述的帕博西尼固体分散体，其特征在于：所述的帕博西尼原料药包括帕博西尼游离碱及其药用盐；所述的苹果酸包括L-苹果酸和D-苹果酸；所述的酒石酸包括L-酒石酸和D-酒石酸。
3.如权利要求1所述的帕博西尼固体分散体，其特征在于：所述的帕博西尼与所述的Kollicoat Protect的质量比值为0.1～10.0；
4.如权利要求3所述的帕博西尼固体分散体，其特征在于：所述的帕博西尼与所述的Kollicoat Protect的质量比值为0.5～2.0；
5.如权利要求1所述的帕博西尼固体分散体，其特征在于：所述的帕博西尼固体分散体，为如下任一处方：
6.如权利要求1～5任一项所述的帕博西尼固体分散体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将小分子有机酸的水溶液与高分子载体混
7.如权利要求1～5任一项所述的帕博西尼固体分散体在制备帕博西尼药物制剂中的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于：所述的药物制剂为片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、颗粒剂或栓剂。
9.如权利要求1～5任一项所述的帕博西尼固体分散体在制备治疗和/或预防的哺乳动物由异常细胞增殖引起的障碍或病症、感染引起的障碍或病症、阿尔兹海默症、牛皮癣、炎症、狼疮、I型糖尿病、糖尿病性肾病、多发性硬化、肾小球性肾炎、器官移植排斥的疾病的药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于：所述的哺乳动物由异常细胞增殖引起的障碍或病症选自癌症、与动脉粥样硬化有关的血管平滑肌增生和手术后血管狭窄和再狭窄以及子宫内膜异位。
11.如权利要求10所述的帕博西尼固体分散体，其特征在于：所述的癌症选自乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、食道癌、胃癌、皮肤癌、肺癌、骨癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、胆道癌、颊腔与咽癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑与中枢神经系统的癌症、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、腺癌、腺瘤、滤泡癌、未分化的癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、骨髓障碍、淋巴障碍、何杰金氏病、毛发细胞癌和白血病；
...【技术特征摘要】
1.一种帕博西尼固体分散体，其特征在于其包括：帕博西尼原料药、高分子材料和小分子有机酸；所述的高分子材料包括聚乙烯醇聚乙二醇共聚物ir和聚乙烯醇聚乙二醇共聚物与聚乙烯醇混合物protect；所述的小分子有机酸包括枸橼酸、苹果酸、琥珀酸和酒石酸。
2.如权利要求1所述的帕博西尼固体分散体，其特征在于：所述的帕博西尼原料药包括帕博西尼游离碱及其药用盐；所述的苹果酸包括l-苹果酸和d-苹果酸；所述的酒石酸包括l-酒石酸和d-酒石酸。
3.如权利要求1所述的帕博西尼固体分散体，其特征在于：所述的帕博西尼与所述的kollicoat protect的质量比值为0.1～10.0；
4.如权利要求3所述的帕博西尼固体分散体，其特征在于：所述的帕博西尼与所述的kollicoat protect的质量比值为0.5～2.0；
5.如权利要求1所述的帕博西尼固体分散体，其特征在于：所述的帕博西尼固体分散体，为如下任一处方：
6.如权利要求1～5任一项所述的帕博西尼固体分散体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将小分子有机酸的水溶液与高分子载体混合溶清之后，再与帕博西尼原料药混合溶清、之后除去溶剂，干燥，得到所述的帕博西尼固体分散体即可。
7.如权利要求1～5任...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭桢，陈祖佑，陈丽娜，王婷婷，应述欢，
申请(专利权)人：上海云晟研新生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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